眼睑皮肤松弛综合征研究进展
眼睑皮肤松弛综合征（blepharochalasis syndrome）是一种较少见的眼睑疾病，表现为以青年时期发病多见的特发性、局限性眼睑皮肤反复、间断性、无痛性血管神经性水肿，反复水肿破坏眼睑组织结构，导致眼睑皮肤松弛变薄萎缩，毛细血管增多、迂曲、扩张，后期可伴有眶脂肪脱垂、泪腺脱垂、睑裂横径缩短、内外眦畸形、眼睑退缩等多种并发症。Benedict将其分为水肿期和并发症期，Custer按后期的临床表现将其分为肥厚型和萎缩型，Collin将其分为两期：急性期（早期）和稳定期（后期）。Wang将其分为反复水肿期、继发性张力减弱期、并发症期。
一、 临床表现和鉴别诊断
1. 临床表现·本病多于青年时期发病，男女均可，国外文献报道男女比例无明显差异，国内文献报道的病例中以青年女性居多，目前暂无该病的流行病学调查，不能排除国内外卫生水平差异以及男女对外貌的关注程度不同而出现就诊中的性别差异。其临床表现为累及双眼或单眼的反复无痛性间歇性眼睑血管神经性水肿，水肿持续两到数天后可自行缓解，对糖皮质激素及抗组胺药不敏感。此后，发病渐频，水肿持续时间延长，进入青春期后水肿发作频率逐渐减少，最终大多数患者可进入一个相对静止期。反复水肿以及长期的病理过程损伤了眼睑的组织结构，导致眼睑皮肤变薄萎缩，弹性消失，皱纹增多，色素沉着，眼睑下垂遮挡视野，眼睑皮肤毛细血管增多，迂曲扩张，或伴有眶脂肪脱垂、泪腺脱垂、睑裂横径缩短、内外眦畸形、眼睑退缩、角膜溃疡等后期并发症。诊断主要依靠上述症状和体征，病理检查可作为辅助诊断。
2. 鉴别诊断
（1） 本病急性期易被误诊为其他眼睑血管性或淋巴性水肿，鉴别如下。
1） 过敏性水肿，抗组胺药及糖皮质激素可有效缓解。
2） 系统性水肿，除眼睑水肿外，还伴有其他部位的水肿，如下肢水肿、腹水等。
3） 遗传性血管性水肿，常伴有腹痛、C1酯酶升高等。
（2） 后期并发症需鉴别的疾病
1） 眼睑肿块性疾病，如泪腺肿瘤、眼睑皮肤脂瘤等，主要依靠组织活检。
2） 其他表现为眼睑松弛的疾病：① 眼睑松弛综合征（floppy eyelid syndrome）：多发病于中年肥胖男性，多伴有慢性乳头状结膜炎的刺激症状、点状角膜炎、睑板腺功能障碍、睡眠呼吸暂停综合征。② 松弛眼睑综合征（lax eyelid syndrome）：多发病于中青年，男女均可，伴有慢性乳头状结膜炎刺激症状，眼睑内翻或外翻。③ 获得性皮肤松弛综合征（acquired cutis laxa）：可发生于任何年龄，男女均可发病，为炎症后免疫反应。除眼睑皮肤松弛外，还伴有面颈部等全身其他部位的皮肤明显松弛，以及内脏系统如心脏、肺、胃肠消化系统的累及。④ 老年性眼睑皮肤松弛症（dermatochalasis）：为年龄相关性疾病，多起病于老年患者。发病年龄和眼睑皮肤松弛前反复眼睑水肿可为鉴别依据。⑤ Ascher综合征：除上睑下垂外，还伴有上唇黏膜增厚和甲状腺肿大。
3） 眼睑慢性炎症如慢性过敏性炎症、自身免疫性疾病，糖皮质激素及免疫抑制剂可有效缓解。
二、 病因病理及发病机制
文献报道为常染色体显性遗传性疾病，但并无明显相关的家族史报道，多为散发病例。有报道部分病例每次急性水肿期前可有相关的诱因，包括发热、上呼吸道感染、月经来潮、情感波动、游泳等，据此推测眼睑皮肤松弛综合征可能存在遗传易感性，而这种易感性或可被某些因素诱发，从而引发该病的发生发展。也有学者推测其发病可能与自主神经功能以及内分泌系统有关，病变组织的病理表现为急性水肿期血管周围炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞，胶原纤维排列紊乱、降解，弹力纤维减少或缺失，毛细血管数量增多并扩张。
电镜及免疫荧光染色残留的弹性纤维组织周围及血管周围大量IgA沉积。Grassegger提出反复水肿造成机械性扩张或是局部反复慢性炎症刺激导致弹性纤维结构的改变从而暴露抗原位点，引发自身免疫反应。Dózsa、KT用免疫组化染色发现病变组织MMP3、MMP9阳性表达，进一步验证了免疫机制引发的炎症反应可能导致弹性蛋白酶活性亢进、弹性蛋白酶抑制剂功能障碍，从而导致弹性纤维的不断降解的假说。但是炎症消退后IgA持续存在以及弹性纤维仍然不能重新合成的机制暂不清楚。Nagi KS和Huemer GM推测弹性纤维网的降解导致淋巴系统结构和功能障碍，淋巴回流受阻、淋巴管扩张，两者共同参与了眼睑皮肤松弛综合征的发生发展。Kaneoya K认为眼睑皮肤松弛综合征属于皮肤松弛综合征的一种特殊表现形式。
三、 治疗及预后
眼睑皮肤松弛综合征的治疗可按病情进展的不同阶段给予相应的治疗措施，分为急性期治疗和稳定期治疗。
（一） 急性期治疗
1. 传统治疗·眼睑皮肤松弛综合征早期易被误诊为单纯的血管神经性水肿，或误将其视为皮肤科疾病治疗。多给予糖皮质激素和抗组胺药治疗，大部分病例对这两种药不敏感。
2. 口服乙酰唑胺·Lazaridou等报道了一例老年男性，反复双上睑水肿4年，给予口服乙酰唑胺缓释剂250 mg每日1次，4个月后水肿等眶周不适症状明显缓解，后减量为口服乙酰唑胺250 mg隔日一次，9个月后水肿消退，症状消失，随访三年无复发。乙酰唑胺发挥作用的确切机制不明，猜测可能是其利尿效果发挥的作用。
3. 口服乙酰唑胺联合局部应用糖皮质激素·Drummond SR等报道了6例眼睑皮肤松弛综合征的病例，给予口服乙酰唑胺缓释剂联合局部应用氢化可的松乳膏的治疗，其疗效为促进水肿消退，缩短水肿的持续时间，并减少水肿的发作频率，促进疾病进入并长期维持于静止期不复发。其确切机制不明，推测可能是：① 乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂或可永久性改变毛细血管的孔径及数量，从而预防了水肿的复发。② 局部应用糖皮质激素或可使局部毛细血管重建，从而增强乙酰唑胺的作用。Drummond SR等建议将药物控制早期炎症反应并促进疾病进入静止期后，再用手术改善外观作为治疗眼睑皮肤松弛的标准疗法。
4. 多西环素·KT等报道了两例眼睑皮肤松弛综合征，其免疫组化染色结果为MMP3、MMP9阳性，MMP2阴性，多西环素具有独立于其抗菌活性的体外抗MMPs活性的作用，故KT等给予多西环素治疗。① 病例一：16岁男孩，在用多西环素治疗前的6个月内反复发作4次，给予口服多西环素50 mg每日2次，2个星期后水肿消退，2个月后剂量减为50 mg每日1次，第三个月25 mg每日1次，第六个月25 mg隔日1次，第八个月25 mg每周1次。整个疗程为10个月。随访18个月未复发，无多西环素副作用。② 病例二：21岁男性，多西环素治疗前水肿已经持续了5个月，给予50 mg每日2次，3个月后症状明显改善，减量到25 mg每日1次，3个月，第六个月因其症状再次出现，将剂量改为25 mg每日2次，两个月，整个疗程为8个月。随访8个月未再发。Lazaridou、Drummond SR、KT等的报道为眼睑皮肤松弛综合征除手术治疗外提供了另一种有效的可耐受的内科治疗。但是目前内科药物（乙酰唑胺、乙酰唑胺联合糖皮质激素、多西环素）是否对所有眼睑皮肤松弛综合征的急性水肿期均可有效缓解及其作用机制均不明确，其有效剂量、疗程、并发症、潜在危险性等问题均未有肯定的研究结论；联合局部糖皮质激素眼膏应用的依据以及两种药物之间的相互作用等问题还有待进一步的研究。
关于乙酰唑胺及多西环素的应用有待大样本、多中心的临床试验的进一步验证，探索其长期疗效、可耐受性以及经济价值。
（二） 稳定期治疗
手术为目前首选的治疗方式，对手术时机的选择有严格的要求，手术应避开急性水肿期，并待病情停止发作且稳定达6～12个月。手术只能暂时缓解症状、改善外观，但有复发可能。
1. 单纯的眼睑皮肤松弛（萎缩型）·重睑成形术或眉缘下切口重睑成形术。根据患者皮肤松弛下垂的程度切除多余松弛萎缩的眼睑皮肤和一条睑板前眼匝肌。
2. 上睑下垂的处理·提上睑肌腱膜与睑板附着处变薄、裂孔或断裂引起，为腱膜性上睑下垂。手术可做皮肤重睑切口或眉缘下重睑切口，打开眶隔，暴露提上睑肌腱膜，若提上睑肌腱膜断裂，则用3-0丝线将腱膜断裂后缘做褥式缝合，固定于睑板上1/3处，调整上睑位置于角膜缘下0.5 mm，以轻度过矫为宜。若腱膜变薄或裂孔，采用提上睑肌腱膜折叠术或缩短术矫正。
（1） 提上睑肌折叠术：打开眶隔完全暴露节制韧带，3-0丝线穿过该韧带及提上睑肌腱膜，褥式缝合固定于睑板上缘。调整上睑位置于角膜缘下0.5 mm处，结扎缝线。以重睑成形方式缝合皮肤。
（2） 提上睑肌缩短术：完全分离提上睑肌，剪断其与睑板上缘的联系，在睑板上缘分离Müller肌，打开眶隔并在眶隔下将提上睑肌完全分离暴露。断内、外角及节制韧带，用3-0丝线于睑板上缘处缝合睑板板层，将此缝线缝于拟缩短提上睑肌的位置，形成褥式缝线。调整上睑位置至角膜缘下0.5 mm，于缝线上缘根据提上睑肌肌力及下垂量估计提上睑肌切除量。再用6-0缝线间断缝合重睑切口。术中应注意调整眼睑高度，避免过矫。
3. 泪腺脱垂的处理
（1） 眶隔、泪腺支持韧带、筋膜结构松弛导致泪腺从泪腺窝脱出。眼睑颞上区隆起，翻转上眼睑于穹窿结膜下可见脱垂的粉红色泪腺组织。
（2） 重睑成形术加泪腺复位术
1） 眶部泪腺脱垂用4-0缝线荷包缝合或褥式缝合泪腺前缘及泪腺筋膜，并将缝线固定缝合于颞上眶缘泪腺窝骨膜上。用6-0可吸收线缝合眶隔，加强泪腺前方的张力，防止泪腺再次脱出。
2） 睑部泪腺脱垂：于提上睑肌睑板附着处颞侧纵型切开提上睑肌腱膜，分离暴露脱垂泪腺，用5-0编织线平行于泪腺导管U形缝合于颞上眶缘泪腺窝骨膜上，用6-0可吸收线缝合眶隔和提上睑肌腱膜。再用6-0缝线间断缝合重睑切口，注意掌握皮肤的切除量，认真辨别泪腺组织，误切泪腺组织可导致眼表泪液功能障碍。
4. 合并眶脂肪脱垂（肥厚型）·切除脱垂的脂肪，以轻压眼球不再疝出为度，并加固眶隔。注意避免过度切除脂肪，Collin报道该病后期可有脂肪萎缩。
5. 合并下睑退缩·Medpor下睑插片植入矫正下睑退缩。
下睑缘皮下及下穹窿结膜下局部浸润麻醉。下睑袋皮肤切口，皮下分离至下睑板下缘，打开下眶隔，将眶脂肪向下推压至下眶缘。于睑板下缘处将下睑缩肌部分分离并后徙。用6-0可吸收线将Medpor植片固定缝合于下睑板下缘，固定植片上方，根据下睑的退缩量及下睑的轮廓修整植片，缝合植片下缘与眶骨前缘骨膜。缝合下眶隔、植片前眼轮匝肌，缝合皮肤切口。
6. 合并睑裂横径缩短外眦圆钝畸形·主要是由外眦韧带松弛引起。
（1） 外眦韧带缩短术：于外眦部切口，皮下分离暴露外眦韧带并缝合固定于外侧眶缘骨膜，缩短加固外眦韧带，使睑裂横径与对侧基本对称。
（2） 外眦部眶骨膜瓣转位外眦畸形矫正术：采用外眦部“Y”形切口，“Y”的末端为新外眦点。局部皮下、骨膜浸润麻醉，分离暴露颞侧眶缘骨膜、上下睑外眦部睑板组织，向外牵拉颞侧睑板，测量距离，根据该距离决定骨膜瓣长度，做基底位于眶缘的眶骨膜瓣，将骨膜瓣中央水平切开，上下两叶交错于上、下睑板面，按设计睑裂大小将睑裂向外牵拉睑板颞侧端，将骨膜上下叶缝合于睑板颞侧端适当部位，与睑板面重叠2 mm。皮肤修剪后“V”形缝合。利用外侧眶骨膜瓣代替变形的外眦韧带可减少复发。
7. 下睑内翻·睑缘下2 mm平行于下睑缘的皮肤切口，去除多余皮肤及部分眼轮匝肌，连续缝合皮肤。
目前对该病的急性期暂无确切有效的预防和治疗措施，不能对其进行早期干预，争取逆转病情；至稳定期采取相应的手术治疗，手术只能缓解症状，且有复发可能。对该病发病机制的深入研究，或可发现有效的早期干预措施，阻断病情的发展，尽可能避免手术治疗，并取得满意的结果。