4.2.3 临床表现
本病多见于中青年男性，男女比例约为2∶1，好发年龄为30～ 50岁，但儿童和老年也可发病，患者的临床表现取决于血压升高的程度和速度，以及已往是否有高血压病史和基础身体状况。
（1）首发症状
常见的首发症状是头痛，视力模糊；也可首发呼吸困难、恶心、呕吐和腹痛等。绝大多数患者起病突然。原发性高血压病所致的恶性高血压系患者由于其良性高血压长期未得到有效控制，或者突然停用降压药物所致。
（2）血压
患者就诊前多存在多年的良性高血压病史，也可以MHPT为高血压的首发表现，就诊时的血压常为150～290/100～180 mmHg，就诊时往往可发现其舒张压＞120～130 mmHg。
（3）眼底表现
高血压视网膜病变KW分级的Ⅲ级和Ⅳ级眼底病变是本病的特征性眼底表现，30％～60％的患者可出现视力障碍，但是确有部分患者自述视力无任何异常。由于视网膜毛细血管和毛细血管前小动脉壁纤维素样坏死，视盘周围常可见呈放射状分布的条纹状或火焰状出血；内皮损伤导致血浆蛋白漏出和沉积在视网膜形成硬性渗出，小动脉闭塞引起视神经主干的神经纤维缺血性梗死而出现棉絮状软性渗出；视乳头血管闭塞可引起视乳头水肿。经过积极降压治疗以后，患者视力可逐渐恢复正常，眼底病变可于2～12 周后消失。
（4）肾脏表现
肾脏是MHPT 最常受累的器官，63％～90％的MHPT患者可有肾脏受累表现。多数恶性高血压患者肾脏受累时，表现为血尿、蛋白尿和急性肾损伤。50％～60％的患者有镜下血尿，20％的患者可出现肉眼血尿，可出现红细胞管型；2/3的患者尿蛋白低于4 g/d，呈肾病综合征的表现罕见。肾实质性疾病继发的恶性高血压和原发性恶性高血压的尿蛋白量有所不同，前者的尿蛋白量常较大，可达肾病综合征范围，而后者通常在1 g/d 左右；超过半数的患者有白细胞尿； 85％～90％的患者在就诊时有不同程度的肾功能损害。根据肾功能损害的不同程度分为急性肾衰型、进展性肾衰型和肾功能正常型，其中以前2种最为常见。
（5）肾外表现
1）神经系统表现
神经系统症状是MHPT的常见主诉，60％以上的患者表现为头痛，28％～44％的患者主诉头晕。7％的患者以脑血管意外为首发表现，表现为一过性或局灶性脑缺血、脑出血和蛛网膜下腔出血。高血压脑病较少见。
2）心脏受累表现
恶性高血压患者常见左心室肥厚，疾病急性发作时可发生急性左心衰竭和肺水肿。少数患者可以发现心绞痛或急性心肌梗死，出现主动脉夹层者罕见。
3）血液系统表现
超过一半的患者可表现为贫血，少数可出现血小板减少和微血管病性溶血性贫血，重者可表现为溶血性尿毒症综合征。
（6）血栓性微血管病
血栓性微血管病（TMA）是一类以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及微血管内血栓形成为主要病理特征的微血管病变。TMA 根据病因可分为原发性和继发性2类。恶性高血压可在肾血管中引起TMA，对内皮细胞造成直接的机械性损伤，伴随着肾小动脉和肾小球毛细血管袢的纤维素样坏死。在恶性高血压相关的TMA患者中，积极治疗高血压能有效缓解TMA的急性表现，至少部分恢复肾功能。但还有许多其他病因也参与TMA 发生，有些患者对标准的降压治疗反应不佳，成为透析依赖的患者。TMA的病因尚未完全阐明，在恶性高血压合并TMA时需要鉴别病因。
TMA的病因可能与下述因素有关。
1）感染
以大肠埃希菌（E.coli）O157∶H7 感染多见。大肠埃希菌O157∶H7 引起的TMA中，志贺毒素（shiga toxin，STX）是导致微血管内皮细胞损伤的主要因素。STX 有2种主要形式：STX1、STX2。STX1和STX2 进入血循环，随后与肾小球毛细血管内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞的细胞膜受体Gb3结合。STX 毒素刺激单核细胞、肾小球和肾小管上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-α，IL-1和IL-6。这些细胞因子上调肾小球内皮细胞Gb3受体的表达，并增加与STX1结合。STX还可增加细胞表面整合素受体、P 选择素和血小板内皮细胞黏附分子-1的表达。最近的研究发现，STX还可诱导内皮细胞分泌大分子υWF多聚体，并减弱υWF多聚体裂解蛋白酶（ADAMTS13）的裂解能力，从而引起血栓形成。
2）药物
药物包括奎宁、丝裂霉素、环孢素、他克莫司及抗血小板药物噻氯匹定、氯吡格雷等。(https://www.daowen.com)
3）妊娠
妊娠期高血压可由胎盘因素和母体因素共同导致。母体长期血压升高可导致血栓性微血管病。可合并子痫或先兆子痫。
4）遗传性因素
补体H 因子、I 因子或膜辅助蛋白（membrane cofactor protein，MCP，CD46）的基因突变均可导致TMA的发生。H 因子和MCP 均为调节补体活性的因子。H 因子、I 因子或膜辅助蛋白的缺乏或功能障碍引起补体C3通过补体旁路途径的过度活化，产生大量C3a、C5a、C5b-9，导致肾血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，组织因子释放增加，凝血因子VII活化，凝血酶生成，形成血栓，导致TMA的发生。此外，遗传性ADAMTS13 缺乏也可导致TMA的发生。ADAMTS13是一种金属蛋白酶，在体外、体内有较长的生存时间。其活性主要是在υWF 亚单位A2 区域的Tyr842-Met843 间裂解，将υWF 转变为分子量相对小的多聚体形式，从而保证υWF多聚体的多态性分布，预防微血管内血小板血栓形成。截至目前，在60多例遗传性TTP患者中，至少发现55种编码ADAMTS13的基因突变。ADAMTS13 至少有26种基因多态性，其中有些基因可能影响ADAMTS13的表达。遗传性ADAMTS13 缺乏的患者出生后，婴儿期（＜5岁）即可出现血小板减少和微血管内溶血，需要输血和输注血浆。血浆输注后病情好转，但多数因发热、感染、腹泻、手术、妊娠等因素诱发，每2～4 周需要输血和输注血浆方能缓解。严重时，伴有肾功能不全和神经系统症状。
5）获得性ADAMTS13 缺乏
后天获得性ADAMTS13 缺乏的患者，血浆ADAMTS13的活性很低，通常检测不到，但疾病痊愈后，此酶活性可恢复正常。进一步研究发现，后天获得性ADAMTS13 缺乏的主要原因是患者体内产生了抗ADAMTS13的抗体。从这些患者血浆分离出的IgG 抗体，能抑制正常血浆中ADAMTS13 酶的活性。
6）自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多血管炎、抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病均可导致TMA的发生。
7）其他
肿瘤、造血干细胞移植术后及一些少见因素如肺炎链球菌感染、心脏手术后等。
血管内皮细胞损伤是TMA的主要发病机制。各种损伤因子通过不同的方式导致血管内皮细胞损伤，激活血小板，使其在损伤部位聚集，加上血管内皮细胞本身的病变，使管腔变窄。同时血管腔内纤维蛋白形成网丝，红细胞经过时受纤维蛋白网的机械作用而遭到损伤，引起血栓、微血管病性溶血性贫血。由于血栓形成，血小板大量消耗而减少。
MHT-TMA 主要特点是微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏和中枢神经系统损害。末梢血涂片可见破碎的红细胞，血清乳酸脱氢酶升高。TMA 发病过程中合并不同程度的感染及脏器衰竭，临床表现多样，预后较差。
一般症状：患者伴有恶性高血压，血压控制不佳，可有头痛、视物模糊等表现。
血小板减少：由于微血管内血栓形成，血小板聚集，消耗增加，TMA有明显的血小板减少，有的患者可有明显的出血，表现为鼻出血、皮肤瘀斑、眼底出血、便血、咯血等。
微血管病性溶血性贫血：当红细胞通过狭窄的微血管时，因受到压力较高的剪切力而遭到破坏，从而引起血管内溶血。微血管内溶血性贫血是TMA的重要标志，数天内血红蛋白明显下降。急性溶血可有腰背酸痛、血红蛋白尿，约半数有黄疸和肝大。抗人球蛋白实验（Coombs）试验呈阴性，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高，末梢血涂片可见破碎的红细胞，呈头盔形、芒刺状等。
急性肾功能衰竭：TMA 有不同程度的肾功能减退，约90％以上的HUS 有急性肾功能衰竭，多数可出现持续性少尿或无尿，需进行透析治疗。TTP 肾脏损害较强，80％～90％仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。
神经系统症状：由于大脑皮质和脑干小血管微血栓形成，脑神经细胞缺血、缺氧，导致头痛、行为异常、视力障碍、言语困难、感觉异常、瘫痪、抽搐甚至昏迷。
发热：约98％的TTP可出现发热，发热可能与丘脑体温调节中枢血管受累、溶血和组织坏死有关。
总之，恶性肾小动脉硬化的进展非常迅速，临床上常表现为血压急剧升高，舒张压＞130 mmHg，伴有视盘水肿和肾功能不全，患者出现蛋白尿，乃至大量蛋白尿，伴有血尿、白细胞尿和管型尿。GFR下降，血肌酐和尿素氮水平升高，短期内可进展至尿毒症。此外，常有血中肾素、儿茶酚胺增高。但是患者常没有自觉症状，可因高血压的其他并发症表现，甚至肾脏表现而就诊。常见症状为头痛和视野模糊，以清晨为甚，常出现心、肾功能不全。体检可发现心脏扩大，眼底有视盘水肿或出血、渗出。肾功能损害严重时则出现急性少尿性肾功能衰竭。患者可出现心功能衰竭，以及神经系统症状如抽搐、局灶性神经功能异常、昏迷等。由于微小动脉病变和弥漫性血管内凝血，可有溶血性贫血和出血，并且更加复杂。除了上述尿检异常、氮质血症和代谢性酸中毒外，患者常出现假性醛固酮增多症，引起低钾血症，可使病情迅速恶化。与眼底和神经系统比较，恶性高血压累及肾脏的时间相对较晚，表现可以从无肾功能损害的少量蛋白尿到严重的肾功能衰竭，临床常常难与原发性肾小球疾病导致的终末期肾脏病相鉴别。起发展过程一般可分为4种类型：a.亚急性进展（数周至数月），直至肾功能衰竭（1年内死亡），尤其是未治疗患者；b.仅有一过性肾功能损害，在患病初期即有效控制血压；c.发现恶性高血压时已有高血压神经视网膜病变、严重的高血压和肾功能衰竭；d.少尿性急性肾功能衰竭。
临床上经常遇见首发症状为突然出现的蛋白尿，约20％的患者同时伴有无痛性肉眼血尿，50％伴有镜下血尿。在排除其他类型肾实质性疾病和泌尿外科情况下，血尿是诊断恶性肾小动脉硬化的重要条件之一，而高血压神经视网膜并不是诊断的必备条件。
原发性恶性肾小动脉硬化的诊断依据：排除继发性恶性高血压；高血压神经视网膜病变；蛋白尿和血尿；肾功能进行性恶化。