5.2.4　慢性肾脏病心血管并发症的治疗

5.2.4　慢性肾脏病心血管并发症的治疗

慢性肾脏疾病是一种以隐匿发病为特征的长期进展性疾病，从其发病到并发心血管事件是一个慢性而复杂的过程，而心血管事件是导致CKD患者死亡的首位原因。为有效延缓疾病的进展，应强调早期诊断、控制危险因素和药物等的防治。

（1）早期诊断

早期诊断、积极治疗原发疾病、积极寻找并去除导致肾损伤的因素，是CKD 防治的基 础，也是保护肾功能和延缓CKD 进展的关键。首先要提高人群对慢性肾脏病的重视程度，正常人群也需每年筛查，定期检查尿常规、肾功能等项目，这有助于早期诊断慢性肾脏病。

（2）控制危险因素

心血管疾病的危险因素主要包括糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟和肥胖等。在CKD患者中控制这些危险因素同样能够减慢心血管疾病的发生，预防心血管事件的出现。具体措施主要有：a.改变生活方式、戒烟、减轻体重等。戒烟、减轻体重可以减少CVD的发病风险。需要注意的是，定量给予安非拉酮有助于CKD患者戒烟。b.饮食控制：建议优质低蛋白饮食，控制盐分摄入（钠小于2 g/d），同时必须摄入足量热量。c.高血压：将血压控制在目标血压范围内。d.血糖：血糖控制良好可以降低患者微血管并发症发生风险及大血管事件发生率，但强化控制血糖对CKD患者带来的危害可能更大，因此CKD3～4期合并糖尿病患者，应该制定合理的血糖控制目标而不是越严格越好。

（3）针对心血管疾病的治疗

1）心脏疾病

①冠状动脉病变：由于CKD患者发生急性或非急性冠状动脉病变的症状往往不典型，故早期诊断并采取相应措施可降低患者死亡率。关于CAD的治疗，大多数实践指南都是基于对无肾功能损害患者进行的试验。因此，目前CKD患者合并冠状动脉疾病的治疗方案与单纯冠脉疾病的治疗基本一致。主要包括药物治疗及血运重建。

A.药物治疗：由于药物代谢和清除的差异，晚期CKD患者出现药物不良副反应的风险更高。此外，尽管大量的证据表明阿司匹林，β-受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和他汀类药物能够减少早期CKD患者心血管发病率和死亡率，但在晚期CKD或ESKD患者中使用的证据较少。心脏和肾脏保护研究（SHARP）表明，辛伐他汀20 mg+依折麦布10 mg/d能够降低CKD患者动脉粥样硬化事件的发生率。然而，三项高质量的随机临床试验显示他汀类药物虽然能够降低透析患者血清低密度脂蛋白的水平，但不能降低透析患者心血管事件及心血管死亡率。甚至有研究表明他汀类药物可能会使ESKD 导致的血管钙化进一步恶化。因此，在CKD/ESKD患者中，使用阿司匹林、ACEI/ARBs和β-受体阻滞剂作为CAD 药物治疗的一部分是合理的，但需要密切监测不良事件，如高钾血症或急性慢性肾损伤。

在脂质管理方面，目前KDIGO指南推荐50岁及以上的eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）但未透析的患者使用他汀类药物或他汀类/依折麦布联合使用，但不建议开始透析的患者使用他汀类药物，推荐等级为C级（低质量）。

B.血运重建：当前ACC/AHA指南根据病变血管位置，数量及临床表现对手术方式 ［冠状动脉旁路移植（CABG）和经皮冠状动脉介入（PCI）］的选择做了详细的介绍。但是纳入CKD患者研究很少，而ESKD患者更是排除在外，认为ESKD是PCI的相对禁忌证。美国心脏病学会基金会（ACCF）和胸外科医生学会（STS）关于血管重建策略（ASCERT）的比较有效性的数据库协作表明，在65岁及以上的多血管病变冠心病患者中，冠脉搭桥与较低的长期死亡率相关，这些结果在各个eGFR 阶段都是一致的。总的来说，与PCI相比较，冠脉搭桥具有更高的围手术期风险以及短期死亡率和卒中发生率，但对于多血管病变的冠心病和有残余肾功能的患者，GABG的长期预后更好，且再发心肌梗死和重复血运重建率的降低有关。

②心肌病和心功能障碍：心力衰竭的治疗目标不仅是改善症状和提高生活质量，更重要的是防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心力衰竭的病死率和住院率。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）对于有症状的HFrEF患者提供了建议，包括以最大耐受剂量的ACEI和β受体阻滞剂作为一线治疗，并添加盐皮质激素受体拮抗剂以及联合使用利尿剂等的选择。对于不能耐受ACEI的患者可考虑予ARB 替代。以下将详细阐述。

A.控制出入量：对于CKD患者，水钠平衡是降低心力衰竭风险和缓解心力衰竭症状的关键。每日测量体重以期早期发现液体潴留非常重要，常用的利尿剂有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。CKD患者首选袢利尿剂，KDIGO2020指南指出当GFR＜30 mL/（min·1.73 m2）使用美托拉宗效果优于噻嗪类利尿剂。但是CKD患者出现袢利尿剂抵抗的现象非常常见，可通过增加剂量或者增加使用频次或者联合使用2种不同机制的利尿剂而增加利尿剂效果，KDIGO2020指南推荐可用阿米洛利、乙酰唑胺。

B.纠正贫血：贫血能够加重心力衰竭，无CKD的心衰患者使用促红细胞生成素（ESAs）可以改善患者整体生活质量、运动能力和住院风险，但不能降低死亡率。但应用重组人促红细胞生成素可增加心血管事件风险，其原因可能是纠正贫血虽然可以增加心肌氧输送，但同时也使得血压升高以及增加了血液黏稠度。目前尚无针对CKD合并心力衰竭患者的血红蛋白目标值的RCT研究。欧洲肾性贫血工作组建议CKD患者血红蛋白目标值为110～120 g/L。

C.药物选择：a.ACEI与ARB：ACEI类药物能够抑制心肌肥厚的进程，是第一类被证实能降低心力衰竭患者病死率的药物，是循证医学证据最丰富的药物，也是公认的治疗心力衰竭基石和首选药物。但是，许多HF 管理的关键研究都排除了晚期CKD患者。美国和欧洲的指南推荐除非有禁忌或不能耐受，无论有无症状在LVEF＜40％的患者均应应用ACEI。禁忌证包括患者既往出现过ACEI 导致的威胁生命的血管源性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠。以下情况慎用：双侧肾动脉狭窄，PCr＞265.2 μmol/L，血钾＞5.5 mmol/L，伴症状性低血压（收缩压＜90 mmHg）。使用时应小剂量起始，逐渐加量，最常见的不良反应是低血压、急性肾损伤、高钾血症及干咳。在使用中要监测肾功能和血钾，特别是合并糖尿病和肾病的患者，当肌酐上升小于20％时可不停药。ARB类药物效果及注意事项相似，但ACEI 优于ARB。在治疗心力衰竭时双重阻滞RAAS 联合ACEI和ARB 理论上是有道理的。较单一用药可以进一步改善心室重构，是否带来临床获益还不确定。针对心肌梗死后患者的研究显示，联合用药并不能改善预后，反而会增加不良反应。ACC/AHA指南建议也指出联合应用可以增加不良反应。b.β受体阻滞剂：β受体阻滞剂也是治疗心力衰竭的一线用药，与ACEI类药物联合应用可以表现出叠加作用。ACC/AHA指南推荐以下3种β受体阻滞剂可以降低心力衰竭患者病死率：美托洛尔缓释片、比索洛尔、卡维地洛。c.盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）：MRA对心力衰竭患者的左心室重构，心脏纤维化和心律不齐具有有益作用，但对透析患者的疗效和安全性尚不清楚。研究表明，血清肌酐浓度＜2.5 mg/ dL［或eGFR＞ 30 mL/（min·1.73 m2）］，正常血钾和HFrEF 使用MRA 治疗有益，但所有患者，尤其是CKD患者，需要定期检测血钾和肾功能。RALES研究和EPHESUS研究均显示螺内酯可明显降低收缩期HF患者的病死率和心血管事件。另一方面，多个研究显示，HF患者联合应用ACEI和醛固酮拮抗剂（AA）可以增加出现高钾血症的风险。AA的初始治疗从低剂量起始，在严密监测血钾及肌酐水平下加量。男性应用螺内酯后若出现乳腺增生，可以考虑换用依普利酮。不建议AA与保钾利尿剂、钾补充剂以及ACEI和ARB 联合用药时合用。芬尼酮是一种较新的非甾体类MRA，对盐皮质激素受体的选择性比螺内酯更高，并且比依普利酮的结合亲和力更强，在心脏和肾脏组织之间的分布更加平衡。在CKD4～5期的患者，应避免使用AA。在心力衰竭患者，不管是否合并CKD，均不建议ACEI、ARB、AA 联合使用。d.强心剂：一些小型的RCT研究显示短期应用洋地黄类药物可以改善心力衰竭患者症状生活质量和患者的运动耐量。研究显示在应用ACEI 基础上联合地高辛治疗2～5年，虽不改善总病死率，但可以明显降低住院率，且该结果并不受GFR 基线水平的影响。对于正常肾功能的患者，地高辛的推荐剂量为0.25 mg。由于地高辛85％经肾脏排泄，在CKD患者药物中毒的风险会明显增高。考虑到地高辛治疗窗较窄、半衰期长且有潜在的致心律失常作用，大部分肾病专家对于CKD和终末期肾病的患者不建议应用地高辛。e.新型药物展望：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是可同时阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和利钠肽系统（NPs）的一类新型药物，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ，左心射血分 数＜40％）。其代表药物有沙库巴曲缬沙坦。但目前暂时没有用于治疗CKD和透析患者的研究。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂抑制近端小管钠/葡萄糖摄取，减少血容量，降低肾小球过滤，还可与袢利尿剂和噻嗪类利尿剂起到协同作用，改善利尿利钠效应，减少袢利尿剂用量，有利于肾功能的保护和改善远期预后。此外，SGLT-2抑制剂可能提高效率的心肌能量。新近试验表明，使用恩格列净能够降低糖尿病患者心血管事件的死亡率，并且可以显著降低因HF 住院的住院率及发展为ESKD的风险。因此，这类新药物有望改善糖尿病患者（也可能是非糖尿病患者）的心衰和肾脏疾病。f.肾脏替代治疗：ESKD患者透析方式及透析频率对于降低HF风险也很重要。研究显示腹膜透析及增加透析频率可以降低HF 发生率及因HF 住院的住院天数。(https://www.daowen.com)

③心律失常：CKD患者常发生心房颤动（atrial fibrillation，AF），多项随机对照研究建议，eGFR ≥59 mL/（min·1.73 m2 ）且非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险评分（ CHADS2评分）分值为 1或以上的非瓣膜性AF患者应采用抗血栓治疗。eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）患者不论 CHADS2分值多少，均需个体化评估其栓塞事件的减少是否超过出血事件的增加，若需要抗凝治疗，优选华法林作为抗凝药物（治疗目标为 INR2-3）。对于决定进行抗凝治疗但不使用华法林的患者，推荐使用阿哌沙班，避免使用达比加群（80％以上经肾脏排出）。不建议透析患者为了预防栓塞事件而进行抗凝治疗。

对于慢性肾脏病心律失常的高危患者，还应积极纠正能够控制的高危因素，特别是治疗原发心脏病和改善心功能，寻找并积极去除诱因，必要时应用抗心律失常药物。以下简单介绍几种常用抗心律失常药物作用及注意事项。

a.胺碘酮。是多通道阻滞剂，但主要作用于阻断钾离子通道，属于Ⅲ类抗心律失常药物，同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用，且有扩张血管、降低心率、改善心肌供血等作用。对各种房性、室性心律失常以及预激综合征等均有一定疗效，是抗心律失常的常用药物。胺碘酮主要与血浆蛋白结合，经肝脏代谢，不经肾脏代谢，因此 CKD患者接受该药物治疗无须调整药物剂量，但要注意此药物不可由透析清除。长期使用易产生各器官毒性。b.β受体阻滞剂。β受体阻滞剂是治疗室性心律失常的常用药物，也被推荐用于心源性猝死的一级预防。β受体阻滞剂可有效控制与交感神经兴奋相关的室性心律失常，在 CKD患者中使用无明显禁忌。c.索他洛尔。为抑制快速延迟钾电流和β受体阻滞剂。主要通过肾脏代谢，70％由尿液排出。对于CKD患者，若需要使用索他洛尔药物，需十分谨慎。d.奎尼丁。为Ⅰa类钠通道阻滞剂。Ⅰa类药物部分通过肾脏代谢，奎尼丁的蛋白结合率达85％，20％经尿液排出，常规剂量用于CKD患者时有致心律失常风险，建议使用此类药物时需减量或禁用。

④心脏瓣膜病变：慢性肾脏病肾功能不全患者心脏瓣膜钙化发生率高，发病年龄提前，因此，应常规、定期行心脏超声检查，并完善相关血生化指标检验，评估慢性肾脏病心脏瓣膜情况，及时发现心脏瓣膜钙化的危险因素，早期采取措施，预防、减缓或者避免心脏瓣膜钙化。对于维持性血液透析患者主动脉瓣和二尖瓣钙化的防治，应在充分透析的基础上积极纠正相关危险因素，对一些内科治疗效果不佳的患者，可考虑行瓣膜置换术。

根据目前心脏瓣膜病变的治疗指南，推荐瓣膜置换或修复用于治疗有症状的瓣膜病变患者。因为“退行性”心脏瓣膜病与钙化沉积有关，尤其是在CKD患者中，所以最好的治疗方法仍然是替代而不是修复天然瓣膜。根据患者年龄、合并症、预期寿命、手术风险，患者个人意愿及瓣膜损伤的可能性可选择2种类型的瓣膜植入（生物瓣膜和机械瓣膜）。当不希望长时间口服抗凝治疗或使用经皮入路（中等或高手术风险患者）时，建议在年龄较大的患者（60岁以上）中使用生物假体。相反，在年轻患者，糖尿病患者或患有HD 依赖的CKD患者中，生物假体具有较高的心源性猝死加速风险。几项研究确定肾功能不全是早期心源性猝死的有力独立预测因子。目前没有推荐的药物治疗，但心脏病瓣膜病的病理生理机制中的有些途径可能成为治疗的靶标。其中，脂质浸润和钙/磷酸盐代谢是旨在限制甚至逆转钙化过程的治疗性试验的主要机制。近期有研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂对主动脉瓣膜纤维化、钙化进程和瓣膜置换的作用，但目前的证据总体较弱。

因此，治疗流程为：CKD3b期以上的患者［即eGFR ≥30 mL/（min·1.73 m2）］与肾功能正常患者处理一致。然而，由于CKD4期及更晚期患者［即eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）］血管钙化及心血管事件发生率高，建议有症状的患者及在行血液净化治疗或肾移植前行超声心动图评估瓣膜情况。快速进展的ESKD患者VHD 进展更快，因此建议ESKD患者随访超声心动图应比目前指南推荐更加频繁。另外，需要向患者宣教随访和快速报告症状的重要性。目前没有前瞻性的研究指导CKD患者发生VHD的最佳的介入时间及介入方式。尽管CKD患者侵入性治疗死亡及并发症发生风险高，但侵入性干预较单纯药物治疗预后好，除外预计生存期小于1年的患者均应考虑侵入性治疗。治疗方式的选择无指南推荐，但最近的回顾性数据表明，使用经导管主动脉瓣置换术比采用手术主动脉瓣置换术具有更好的心血管和肾脏结局。

⑤心包炎：尿毒症性心包炎是病情危重的征象，是急诊血液透析的指针之一。且一般在规律透析4 周内有效好转，而对于病程较长、症状较重、年龄较大的患者，通过连续低效每日血液透析滤过或血液透析联合血液灌流的效果更优。对于大量心包积液的患者，往往需要行心包穿刺或引流，防止心包填塞的发生，同时可考虑给予地塞米松心包腔内注射，防止缩窄性心包炎的发生，并定期复查心脏超声，观察有无心包积液或者积液有无变化。

2）CKD患者的血管病变

①高血压：CKD患者面临心血管疾病和ESKD的双重威胁，合理的降压治疗对于降低心血管疾病风险和延缓肾脏病进展至关重要。而非药物干预降压往往不能达成目标，需要联合用药及改善生活方式才能很好控制血压。虽然国内外相关指南均对血压控制提出了详细建议，但对CKD患者的目标血压存在争议，这体现在以下指南对血压控制有不同的要求（表5.1）。

用药原则：使用标准剂量启动治疗，依据血压分级和心血管危险因素分层决定单药或者联合药物起始，优先选择长效制剂，个体化用药。CKD 不同分期高血压患者降压药物的使用原则：对于CKD1～2期的患者，推荐使用ACEI或ARB等具有心肾保护作用的降压药。由于ACEI/ARB 具有较好的降低蛋白尿的功效，特别适用于显性蛋白尿的患者，使用过程中应动态监测血肌酐值，若较基础值升高＞20％，应评估继续使用的风险。CKD3～4期患者血压不达标的风险较高，联合用药及足剂量用药是高血压管理的合理选择。常用的两药联合方案包括ACE或ARB+二氢吡啶类CCB、ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂。三药联合方案包括ACEI或ARB+CCB+噻嗪类利尿剂。螺内酯作为第4种降压药物能显著降低血压水平，但应警惕高钾血症。ESKD患者最常见的死亡原因是心血管事件，因此在选择降压药物时要兼顾对心血管事件的防治。一项涉及28 000多例透析患者，旨在观察患者生存率和各降压药物之间相关性的研究显示，ARB 显著降低透析患者心血管死亡风险达21％（相对危险度为0.79，P=0.005）。但是，也有研究显示，ACEI及ARB 并没有减少透析患者的心血管事件和死亡风险。血液透析患者使用ACEI/ARB 应监测血钾和肌酐水平，避免高钾血症。因为透析过程中常伴随着有效血容量的快速减少，在此阶段要避免使用降压药物，以免出现严重低血压。另外，要根据降压药物的药物代谢动力学及透析清除率，调整药物剂量及服用时间。

②外周动脉疾病：当CKD/ESKD患者有间歇性跛行、静息痛、行走功能障碍或不能愈合的下肢溃疡的症状发生，且无创筛查测试证实了可疑诊断（ABI＜0.9），则应强烈考虑治疗。减轻症状和延缓疾病进展循证证据最强的是抗血小板治疗。在一项氢氯吡格雷和阿司匹林在缺血事件（CAPRIE）的比较研究结果显示，氢氯吡格雷组较阿司匹林组心血管风险降低。尽管ACC/AHA指南推荐使用氢氯吡格雷代替阿司匹林，但是严重CKD是CAPRIE试验的排除标准。因此，尚不清楚氯吡格雷与阿司匹林在CKD患者中的潜在益处。但是，《跨大西洋协会间共识》（Trans-Atlantic Inter-Society Consensus，TASC）指南建议使用阿司匹林或氯吡格雷。替格瑞洛应用于PAD（EUCLID）试验纳入了13 885例有症状的PAD患者，结果表明，抗血小板药物替格瑞洛在预防主要不良心血管事件方面并不优于氯吡格雷。磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑）可减少血小板聚集并有轻度血管舒张的作用。研究表明西洛他唑可以减少间歇性跛行和增加步行时间，剂量为50 mg和100 mg时，对步行距离有显著影响。50 mg时增加36 m，100 mg 增加70 m，几乎是50 mg的2倍。需要注意的是充血性心力衰竭患者禁止使用西洛他唑，西洛他唑在严重肾功能不全时清除率降低。由于尚未在透析患者中研究过其用药，建议eGFR＜20 mL/（min·1.73 m2）的患者谨慎使用。值得注意的是，药物治疗每6个月应进行一次评估。当CKD患者满足以下条件之一时可考虑行经皮介入治疗：a.有症状且药物治疗无效。b.存在严重肢体缺血：如果CKD患者已接受药物治疗但症状无改善，则可考虑经皮血运重建。严重肢体缺血（CLI）与间歇性跛行不同，可以定义为静止时出现的肢体疼痛或由于严重影响到患肢的血流而导致可能发生截肢。所有考虑因动脉闭塞性疾病引起的静息痛、溃疡或坏疽的CKD患者均应归类为CLI。与间歇性跛行不同，CLI患者的静息灌注不足以维持组织正常功能，并经常导致截肢。因此，CLI患者应该考虑在药物治疗的同时进行经皮血运重建。

（陆军军医大学新桥医院　李　燕　余彦霖　赵景宏）