董卓乱权军阀混战
汉季失权柄，董卓乱天常。
志欲图篡弑，先害诸贤良。
逼迫迁旧邦，拥主以自强。
海内兴义师，欲共讨不祥。
——（东汉）蔡琰《悲愤诗》
汉少帝刘辩继位后，汉灵帝的托孤宦官蹇硕意欲诛杀大将军何进，拥立刘协为帝。倾向何氏的中常侍赵胜素将此事告知何进。何进先发制人，诛杀蹇硕，并将其所统率的禁军尽归于自己，取得了西园八校尉的指挥权。接着，何太后令何进将汉灵帝生母董太后的弟弟骠骑将军董重下狱。董重自杀，董太后忧惧而死。何氏外戚自此在朝中占据了优势地位。
担任中军校尉的袁绍嫉恨宦官专权。蹇硕死后，袁绍写信给何进，建议诛除所有宦官。这个建议遭到了何太后的反对，她认为宦官统率禁军是汉朝制度，不可轻易废除。何进犹豫不决，袁绍又建议他召集州郡兵马进京，胁迫太后答应诛除宦官。
中平六年（公元189年）七月，何进密召董卓带兵入京。何进的这个主意遭到主簿陈琳等人的反对，认为召外兵入京是危险的，要诛杀宦官，只需要当机立断动用自己的兵力即可，但何进没有听从这个劝阻。
东汉百戏图
八月，董卓尚未进京，何进要诛杀宦官之事便被中常侍张让等人知道。宦官们先发制人，假称何太后召见何进，何进刚入宫门便被刺杀。何进的部下吴匡、张璋得知何进被杀，便与虎贲中郎将袁术一起攻打宫门，火烧南宫宫门。袁绍趁机引兵入宫，杀死宦官赵忠等人。宦官张让、段珪等人挟持汉少帝刘辩、何太后及陈留王刘协，仓皇出逃。袁绍下令关闭宫门，诛杀宦官达两千多人。尚书卢植等人连夜追赶劫持汉少帝出逃的张让与段珪。张让在河南中部掾闵贡的逼迫下投河自尽。东汉以来猖獗近百年的宦官集团彻底覆灭。
此时，正在进京途中的董卓远见洛阳火起，汉少帝逃到北芒山（今河南省洛阳市北），便急忙带兵前去迎接，将汉少帝迎回汉宫。
董卓只带了三千多士兵进京。为了镇服朝廷百官、掌控全军，董卓命令部队在夜间秘密出城，在次日大张旗鼓地进京，如此反复，造成新兵不断进城的假象。与此同时，董卓还将何进及其弟车骑将军何苗所统率的军队据为己有，并诱使执金吾丁原的部将吕布杀死丁原后归属自己。通过这些措施，董卓在军事上控制了局势。
中平六年（公元189年）董卓以司空的身份会集群臣，废汉少帝为弘农王，改立八岁的陈留王刘协为帝，称为汉献帝。袁绍反对，被赶出京师。董卓开始专制朝政。第二年，刘辩自杀，董卓又趁机毒杀了何太后。十一月，董卓自称相国，位居三公之首，享有“赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿”的特权。汉献帝沦为傀儡皇帝。
董卓五铢钱
为了突显董氏家族的权势，董卓大肆加封董氏家族成员：封其母为池阳君，地位堪比公主；擢升其弟董曼为左将军，甚至封其年幼的孙女为渭阳君。为了巩固自己的权势，董卓还竭力拉拢名士。他试图拉拢典军校尉曹操，升其为骁骑将尉。曹操不满董卓独断专权、祸国殃民，企图刺杀董卓，因刺杀未遂，被董卓下令通缉，曹操只好隐姓埋名逃回家乡。曹操逃到陈留（今河南省开封市东南），在同乡豪强卫兹的资助下组建起一支五千人的军队，起兵讨伐董卓。初平元年（公元190年）正月，关东诸郡牧守纷纷起兵讨伐董卓，并推举渤海郡（今河北南皮东北）太守袁绍为盟主。二月，董卓见关东军气势甚盛，对洛阳形成威胁，便不顾朝臣的反对，火烧洛阳城，焚毁了汉宫殿、官府和民宅，裹挟数百万百姓强行迁都至长安。在迁都之前，为报复袁绍，董卓诛杀袁绍家族自袁绍叔父袁隗以下五十余人。迁都长安之后，董卓在长安城东的郿县（今陕西省眉县）挖掘深沟、高筑坞堡，称之为“万岁坞”，并贮藏可供三十年食用的粮食。
征讨董卓的诸侯联军虽然声势浩大，但人心不齐、合力不足，曹操、袁绍、孙坚、王匡等州牧郡守很快被董卓逐个击破，只能退而求自保。
董卓虽然阻止住了各地诸侯的反叛，但朝廷内部的反叛情绪不断高涨。反对董卓的臣僚们不断策划刺杀行动。初平四年（公元193年），司徒王充利用董卓和吕布的矛盾，挑动吕布在董卓赴朝会的殿门前将其斩杀。因董卓不得人心，其死后，长安百姓欢呼雀跃。皇甫嵩攻下董氏宗族藏身的郿坞，将其族人诛杀殆尽，并焚毁董卓的尸体。
董卓死后，其部下分化成数路军阀混战关中，争夺对汉献帝和朝廷的控制权。与此同时，关东军阀的混战也如火如荼。以袁绍为盟主的州牧郡守联盟随之破裂，彼此间开始争城略地。东汉自此进入军阀混战、诸侯割据的时代。此时的汉献帝也成为各方势力“挟天子以令诸侯”的政治筹码。