高脂蛋白血症
第七章 高脂蛋白血症
【概述】
由于脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为高脂血症（hyperlipidemia）或脂质异常血症（dyslipidemia）。体内大部分脂质都与血浆脂蛋白结合，因此高脂血症也称为高脂蛋白血症。高脂蛋白血症是动脉粥样硬化高危因子，与冠心病、脑卒中、脂肪肝、糖尿病等疾病密切相关。随着我国人民生活方式的改变和老龄化进程的加快，高脂蛋白血症的发病率逐年上升，有效防治脂质代谢紊乱及其相关疾病已成为老年病防治的一项重要课题。
【病因与发病机制】
1．原发性高脂蛋白血症 原发性高脂蛋白血症是由于遗传基因缺陷导致脂质和脂蛋白代谢异常，在饮食、药物等环境因素的共同作用下引发。
（1）遗传因素 遗传引起的改变，有的表现为细胞表面脂蛋白受体缺陷或细胞内某些酶的缺陷，如脂蛋白脂酶的缺陷或缺乏；有的影响受体功能，如家族性I型高脂蛋白血症患者的细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体减少（见于异型合子）或缺如（见于同型合子），导致LDL不能以正常速度进入细胞内代谢；有的表现为脂蛋白或载脂蛋白的分子异常。所有类型的高脂蛋白血症都可遗传，国内最常见的是Ⅱ型，即家族性高胆固醇血症。现仅上海地区就已发现了十多个家族的几十位患者。
（2）饮食因素 糖类摄入过多，可影响胰岛素分泌，增加肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，引起高三酰甘油血症。胆固醇和动物脂肪摄入过多与高胆固醇血症形成有关。长期摄入过量食物，如蛋白质、脂肪、糖类，或摄入过少的膳食纤维也易导致本病发生。
2．继发性高脂蛋白血症 继发性高脂蛋白血症可由某些疾病或药物引起，临床除有高脂血症外，还有各原发病的表现或有特殊药物应用史。常见的导致高脂血症的疾病有糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺炎、肥胖症、糖原累积病、痛风、艾迪生病、库欣综合征、痛风等，引起高脂血症的药物有女性避孕药等。事实上，在确立代谢综合征的概念后，高脂血症和糖尿病、肥胖、脂肪肝等疾病都是代谢综合征的因子疾病，很难区分谁是原发，谁是继发。
（1）糖尿病与高脂蛋白血症 糖代谢与脂肪代谢之间有着密切的联系，临床研究发现，40%的糖尿病患者伴有高脂血症。2型糖尿病患者的脂蛋白代谢异常更为多见，常合并有肥胖。
（2）肝病与高脂蛋白血症 肝脏是脂代谢的重要场所，肝脏疾病会引起脂质和脂蛋白代谢的紊乱。以常见的脂肪肝为例，不论何种原因引起的脂肪肝，常伴有脂质，特别是VLDL升高。至后期肝细胞损害严重时，血浆三酰甘油和极低密度脂蛋白含量反可降低，甚至出现低脂蛋白血症。
（3）肥胖症与高脂蛋白血症 肥胖症常继发引起高三酰甘油血症，部分患者血胆固醇含量也可能增高。
（4）其他 肾病综合征和甲状腺功能减退症患者也常见脂质代谢障碍。
【诊断】
检测清晨空腹血浆中胆固醇和三酰甘油以及载脂蛋白的水平。
中国人胆固醇（TC）的合适范围为5．20mmol／L以下，5．23～5．69mmol／L为边缘升高，＞5．72mmol／L为升高；三酰甘油（TG）以＜1．70mmol／L为合适范围，＞1．72mmol／L为升高。
低密度脂蛋白（LDL）合适范围为＜3．12mmol／L，3．12～3．61mmol／L为边缘升高，＞3．64mmol／L为升高；高密度脂蛋白（HDL）＞1．04mmol／L为合适范围，＜0．91mmol／L为异常。
【治疗】
1．饮食治疗 饮食治疗是防治高脂蛋白血症的基本措施。对于超重患者应在总热量控制的前提下将饮食中脂肪量控制在30%以下，饱和脂肪酸占8%～10%，胆固醇少于300mg。如果效果不佳可将饱和脂肪酸占限制在7%以下，胆固醇少于200mg。对于三酰甘油偏高者应限制总热量和糖类摄入量，要增加膳食纤维素的摄入。
2．生活方式治疗 包括健身运动、减肥、戒烟等措施。减轻体重对调脂有着十分重要的意义，而运动则是控制体重、耗能的行之有效方法。
3．药物治疗 在一系列随机双盲多中心的大规模临床研究的基础上，美国成人胆固醇教育计划（NCEP）制定了适合美国人群的降脂指标。1996年国内血脂异常防治对策研究组制定了适合中国人的《血脂异常防治建议》（表7-1）。
表7-1 中华医学会血脂异常防治建议
目前临床常用的调脂药物大致可分成以下几大类。
（1）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 这类药物又称他汀类药物。HMG-CoA还原酶抑制剂是胆固醇合成的限速酶，可阻断胆固醇的合成，降低血胆固醇水平。目前临床常用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀等。HMG-CoA还原酶抑制剂均为晚间顿服，因为晚间胆固醇的合成代谢较为活跃。主要的不良反应为胃肠道功能紊乱、肌肉痛。不宜用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。用药期间应定期监测肝功能。
（2）氯贝丁酯类 氯贝丁酯类药物通过抑制腺苷酸环化酶使肝脏VLDL合成和分泌减少；增强LPL活性，加速VLDL和TG的分解。常用的有吉非贝（罗）齐、非诺贝特等。本类药物的不良反应较轻，主要是腹胀、恶心等。肝肾功能不全、孕妇和哺乳期妇女忌用。用药期间定期监测肝肾功能。
（3）胆酸螯合树脂类 本类药物可以阻止胆酸或胆固醇在肠道吸收，适用于各种类型的高胆固醇血症，但对高三酰甘油血症无效。树脂类药物须从小剂量开始使用，其对消化系统的不良反应较大，如恶心、呕吐、便秘、腹胀等，并可干扰脂溶性维生素和叶酸、地高辛、甲状腺素等的吸收。
（4）烟酸类 可降低三酰甘油酶活性，减少肝脏VLDL合成。也可抑制肝细胞利用辅酶A合成胆固醇，故可降低TC和TG，升高HDL。临床上常用的烟酸制剂主要是阿昔莫司（阿西莫司），其不良反应以面部潮红、瘙痒、消化性溃疡恶化和肝功能损害多见。
（5）其他 如普罗布考、多烯脂肪酸制剂等都有一定的降脂作用。
4．血浆置换治疗 包括免疫吸附法和肝素沉淀法，疗效比较迅速，适用于难治性高脂蛋白血症患者或需要短期快速降脂的患者，但费用昂贵。
5．中西医结合治疗 长期使用调脂药物会产生一定的不良反应，尤其以胃肠道反应、肝功能损害等较为常见。停药后血脂水平迅速反弹等一系列问题乃为棘手的难题，为此中西医结合防治高脂蛋白血症备受关注。(https://www.daowen.com)
中医无高脂蛋白血症的病名，根据症状将其归入“痰湿证”、“郁证”或“湿阻”等范围；其病因多为饮食不节、脾气虚弱、肝气郁结、气滞血瘀和肾精亏虚等；病机多属本虚表实、因虚致实、虚实夹杂。治疗应补虚祛实，标本兼治。常用理气化浊、化痰逐瘀以治标，健脾益气、滋补肝肾以扶正。
高脂蛋白血症中医辨证分型有：痰浊阻遏、气滞血瘀、肝郁化火、肝肾阴虚等。
痰浊阻遏
［证候］ 腹胀痞满，纳呆，恶心呕吐，肢体困重，舌淡红，苔白腻或黄腻，脉滑。
［治则］ 燥湿化痰，理气和中。
［方药］ 二陈汤加减：陈皮、半夏燥湿化痰，茯苓健脾利湿，甘草和中补脾。可加用厚朴、胆南星理气化痰，黄连、黄芩燥湿泄热，蔻仁、薏苡仁通利三焦之气。
气滞血瘀型
［证候］ 胸闷，心悸，胸胁刺痛，痛有定处。舌红苔薄，舌质暗有瘀斑、瘀点，脉弦。
［治则］ 活血化瘀，理气止痛。
［方药］ 血府逐瘀汤加减：桃仁、红花、川芎、赤芍活血祛瘀，生地、当归养血和血，柴胡、枳壳疏肝行气，牛膝引瘀血下行。
肝郁化火
［证候］ 烦躁易怒，面红耳赤，耳鸣眼花，口苦胁痛，头晕头痛，大便秘结，舌红苔黄，脉弦。
［治则］ 泻肝胆火，清利湿热。
［方药］ 龙胆泻肝汤加减：龙胆草泻肝火，黄芩、山栀清热泻火，木通、泽泻、车前子利尿清热，当归、生地养血养阴，柴胡疏肝解郁。枳壳、郁金可疏肝行气，丹皮、丹参清热活血。
肝肾阴虚
［证候］ 体倦乏力，头晕目眩，耳鸣眼花，腰酸腿软，口干咽燥，舌红苔薄白，脉沉细。
［治则］ 滋补肝肾。
［方药］ 六味地黄汤加减：地黄滋阴补肾，山萸滋补肝肾，山药健脾益肾；泽泻泄虚热，丹皮泻肝火，茯苓渗脾湿。可加用枸杞、菊花滋补肝阴，山楂理气消食，玉竹滋阴润燥。
【中药调脂作用的研究】
1．单味中药、中药单体调脂作用的研究 现代药理研究发现许多中药及其单体提取物都有调节血脂的作用，何首乌、枸杞、甘草、杜仲、银杏叶、没药、桑寄生、葛根等能降胆固醇、低密度脂蛋白；大黄、金银花、大麦根须、冬青子等能降三酰甘油；决明子、灵芝、香菇、冬虫夏草、人参、女贞子、虎杖、丹参、绞股蓝、三七、蒲黄、茵陈蒿、柴胡、姜黄、淫羊藿、黄精、月见草、天花粉等对于混合性高脂蛋白血症较好的疗效。也有学者将120首降脂方剂进行统计后发现，使用频率最多的前10种药依次是：山楂、泽泻、丹参、大黄、决明子、首乌、甘草、茯苓、柴胡、芍药。机制研究表明，这些药物发挥调脂作用的环节大致有以下几个方面。
（1）抑制胆固醇吸收 中药对胆固醇吸收的抑制作用包括：一是增强肠蠕动，促进排泄。如大黄、决明子、虎杖等。二是与胆固醇竞争结合胆固醇酯酶，减少进食后胆固醇的水解，减少游离胆固醇的再酯化，并竞争性减少胆固醇和肠黏膜结合的机会，从而影响胆固醇的吸收。如有类似胆固醇分子结构的蒲黄、绿豆等中药。此外，不少中药含有不能为人体吸收的成分，如：纤维、果胶、琼脂等，这些物质能和胆盐结合形成复合物，减少胆固醇的再吸收。
（2）抑制胆固醇和三酰甘油的体内合成 大黄、丹参可以抑制内源性胆固醇的合成；当归和川芎中分离的有效成分阿魏酸呈浓度依赖性抑制肝脏甲羟戊酸-5-焦磷酸脱氢酶，从而抑制肝脏合成胆固醇；乙酰辅酶A是脂肪合成的重要原料，泽泻含有的三萜类化合物能减少乙酰辅酶A的合成；姜黄可抑制脂肪酶的合成，绞股蓝可减少非酯化脂肪酸（游离脂肪酸）的生成，抑制葡萄糖进入细胞合成中性脂肪。
（3）影响血脂分布、运转和清除 氧化LDL（oxLDL）是最重要的也是危害性最大的修饰型LDL，它不经正常LDL受体途径代谢，而是通过单核细胞或巨噬细胞上的清道夫受体，这一途径由于缺乏反馈调节机制且结合快而降解慢，导致大量胆固醇酯在细胞内蓄积，形成泡沫细胞而加快动脉粥样硬化的形成。研究发现大黄、丹参能上调肝细胞LDL受体mRNA的表达，促进LDL经正常途径的代谢；云芝多糖、槐耳多糖能加快oxLDL的结合、内移和降解，发挥其抗氧化和调脂作用；泽泻能阻止脂质在血液中的滞留和脂质向动脉壁渗透，促进胆固醇的运输和清除；山楂能加快胆固醇的清除；郁金、丹参、大枣等中药可提高血液和动脉壁cAMP的含量从而促进脂肪的分解代谢，减少在动脉壁上的沉积。载脂蛋白的功能失调是发生高脂蛋白血症的重要原因，已知ApoA1水平和动脉粥样硬化呈负相关，它是卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的激动剂；ApoB则和动脉粥样硬化关系密切。丹参、首乌、泽泻等能升高ApoA1和降低ApoB，从载脂蛋白这一环节发挥调脂作用。
（4）促进脂肪排泄 人参、甘草能加快胆固醇从体内排出的速度；姜黄能促进胆汁的分泌，促进胆固醇向胆汁酸的转化过程，其提取物能降低实验性高脂蛋白血症动物的胆固醇水平。不少中药含有不饱和脂肪酸，既能加快胆固醇的转化，抑制肠道对胆酸的再吸收，同时也能促进胆固醇从血液向组织的再分配从而降低其在血液中的浓度，如泽泻、芝麻、胡麻仁等药物。
（5）其他 过氧化脂质（LPO）既能损伤内皮细胞，又能使LDL氧化，产生oxLDL。首乌、绞股蓝、莲子心、银杏黄酮都有抗LPO或升高超氧化物歧化酶（SOD）的作用。姜黄素可使血浆及肝脏丙二醛（MDA）明显下降。血小板在血管内皮受损部位黏附、聚积并释放出各种活性物质，进一步损伤血管内皮，使平滑肌细胞向内膜迁移和增殖，促使动脉粥样硬化的形成。中药丹参、川芎、大蒜、蒲黄、大黄、薤白等有制约血小板的功能。
2．中药复方调脂作用的研究 目前在临床上防治高脂蛋白血症使用最多的仍是中药复方制剂，如大小柴胡汤、八味地黄丸、茵陈蒿汤、柴胡加龙牡汤、泻心汤、桂枝茯苓丸、大黄蟅虫丸、桃仁承气汤、二至丸、防风通圣散等等。中药复方的作用机制有以下几方面。
（1）对脂蛋白代谢酶的影响 黄芪当归合剂能增加高脂蛋白血症大鼠脂蛋白酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性，促进循环载脂蛋白B、三酰甘油及胆固醇脂蛋白的降解而起到调脂作用。由赤芍、泽泻、决明子、山楂、黄芪组成的降脂宁汤可使高脂大鼠肝细胞体积变小，中性脂肪减少，可能通过改善小叶中央区代谢，提高肝脂肪酶活性，促进中性脂肪分解而调节血脂水平。
（2）对高脂蛋白血症状态下脂质过氧化及血管内皮细胞的影响 内皮细胞损害是动脉粥样硬化的始动环节，高脂蛋白血症主要通过oxLDL及氧自由基损伤血管壁，经过一系列类炎性反应，形成泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化。中药有改善血管内皮细胞损伤、抗脂质过氧化的作用。实验表明复方益心汤能修复实验性动脉粥样硬化大鼠冠状动脉的内膜损伤，改善心肌变性，使心肌细胞内琥珀酸脱氢酶（SDH）和ATPase数量增加，益心汤治疗组大鼠冠状动脉在光镜下未见明显心肌坏死，心肌内膜下脂变轻微，内皮水肿但无脱落，内皮变薄，中膜平滑肌排列整齐，无明显泡沫细胞。临床和实验观察显示益寿调脂片能降低血清丙二醛（MDA）、升高超氧化物歧化酶（SOD），表明该药具有抗脂质过氧化物和清除氧自由基的作用。麝香保心丸对高脂血症兔动脉的研究显示其可部分逆转高脂饮食造成的动脉一氧化氮代谢紊乱，提高动脉内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的表达，明显增强动脉NOS活力，提高血浆一氧化氮代谢产物（NOP）的水平，提示麝香保心丸的抗心肌缺血作用可能与保护动脉壁一氧化氮系统有关。
（3）对高脂血症状态下纤溶活性、前列环素（PGI2）／血栓素A2（TXA2）平衡及血液流变学的影响 异常增高的脂蛋白改变了内皮细胞的抗凝血功能，使促凝物质增多，抗凝物质减少，血黏度增加，造成动脉粥样硬化早期即出现血管壁舒缩功能受损。中药有增强机体纤溶系统功能，调节PGI2／TXA2的平衡，阻止动脉粥样硬化发生发展的作用。如降脂胶囊能改善高脂蛋白血症大鼠血液流变学的异常，降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、全血高低切还原黏度及红细胞聚集指数。祛痰化瘀方能维持血管内皮前列腺素的正常分泌及调整6-Keto-PGF1α／TXB2平衡，并明显降低高脂蛋白血症动物血浆及红细胞膜中MDA的含量；改善血管内皮通透性。益寿调脂片能降低高脂兔血栓素B2（TXB2）、羟脯氨酸、钙离子浓度，升高6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α），表明该方能有效地阻止动脉壁胶原增生和抑制血小板功能，防止动脉粥样硬化的形成和发展。麝香保心丸也能提高动脉粥样硬化家兔6-Keto-PGF1α／TXA2比值，而对照组吉非贝齐（诺衡）对此无作用。保心丸对血浆黏度、全血还原黏度均有明显改善作用，并可显著抑制血小板凝聚，其作用与阿司匹林相当。
（费震宇 王文健）