帕金森病
第二十二章 帕金森病
【概述】
帕金森病（Parkinsondisease）是一种原发性慢性退行性神经疾病，1817年英国医生JamesParkinson首先描述了它的典型症状。流行病学资料显示世界范围内帕金森病的年发病率为7．7／万～17．9／万，我国患病率为57／10万。
【病因】
帕金森病的病因研究广受重视，但至今仍无突破性进展，没有证据证实哪一种因素或哪几种因素是导致帕金森病的病因。
1．环境因素 众多学者关注1-甲基-4-苯基1，2，5，6-四氢基吡啶（MPTP）的研究。MPTP可导致典型的帕金森病症状，所以人们积极寻找机体内外的类似物质。MPTP通过血脑屏障后由胶质细胞的MAO-B氧化为MPP＋，并被选择性地摄入到多巴胺神经细胞，与黑质纹状体的神经黑色素结合，促进活性氧的生成，进一步被摄入线粒体则阻碍氧化磷酸化过程，导致细胞死亡。MPP＋在多巴胺神经细胞内可以急剧地使多巴胺减少，因此某些类似MPTP样的物质作为帕金森病病因的神经毒学说被越来越多的学者接受。
2．年龄因素 流行病学调查显示，帕金森病的患病与年龄有明显的关系。我国1985年的流行病学资料表明，50岁以上人群随增龄帕金森病的患病率有明显上升趋势。帕金森病的病理上也与正常老化有某些相似之处，如中脑黑质多巴胺神经元的下降和Lewy小体的出现通常被认为是帕金森病的典型病理标志，正常老年脑的黑质细胞随年龄增长也减少，Lewy小体也可在10%左右的老年脑中出现，但帕金森病患者的中脑黑质细胞的减少非常严重，在出现临床症状的帕金森病患者其致密部的黑质细胞至少减少了80%，Lewy小体也比正常老年人要多且分布广泛。
3．遗传因素 可能对帕金森病有影响的基因有：①CYP2D6基因，CYP2D6为肝脏具有解毒作用的主要酶，1985年Baubeau报道此酶基因异常的频率与帕金森病发病相关，它的变异是引起帕金森病的重要的危险因素。②MAO-B基因，MAO-B将通过血脑屏障的MPTP转换为MPP＋不仅使其在多巴胺神经元内表达毒性，而且使多巴胺氧化生成H2O2，增高细胞的氧化应激。帕金森病患者比正常者高。1993年Kurth等报道MAO-B基因变异者帕金森病患病率比正常者高2．03倍。
【病理】
帕金森病病理学上表现为黑质和蓝斑核变性，残存神经细胞内出现Lewy小体；临床上表现为静止性震颤，肌张力增高，动作缓慢，姿势反射障碍四大症状；在无其他并发症的前提下，至少疾病初中期对左旋多巴制剂反应良好。神经元脱失最明显的部位是黑质致密部，其次是黑质网状部和蓝斑核，迷走神经背核以及中缝背核和无名质（Meynert核）。伴随着神经细胞的脱失会出现明显的星形胶质细胞反应，通常在变性神经元的神经网内或血管周围出现含有黑色素的巨噬细胞。在残存神经元内有时可以发现一个或多个Lewy小体，Lewy小体存在于细胞质中，通常呈圆形，少数表现为细长形。免疫学研究显示，Lewy小体可以出现神经微丝蛋白、微管蛋白以及遍在蛋白（ubiquitin）的免疫着色，却不能发现tau蛋白的着色。因此，可用免疫学的方法来识别大脑皮质内的Lewy小体。有时大脑皮质内也可能出现tau蛋白的免疫着色，推测可能由于上述部位存在着特异性的神经纤维缠结。
【中医病因病机】
中医根据帕金森病的临床表现，将其归入“震掉”、“振栗”、“颤振”，甚至“痉病”和“肝风”的范畴。中医典籍对类似证候及其病机多有论述，《内经》病机19条称“诸风掉眩，皆属于肝”；其后的《杂病证治准绳》认为，“颤，摇也；振，动也。筋脉约束不住而未能任持，风之象也”。清朝的《医宗己任编》分析颤振的原因时说“大抵气血具虚不能荣养筋骨，故为之振摇，而不能主持也。”1991年在中华全国中医学会老年脑病研讨会上，将出现震颤等症状的一类疾病统一病名为“老年颤证”，并制定了一系列辨证标准。但“老年颤证”的概念一是模糊了原发性帕金森病与帕金森综合征的区别；二是不能包含一些不具有震颤症状的病例。尽管如此，目前对帕金森病的病机特点已达成基本的共识，即本虚标实。本虚，主要是肝肾阴虚，也涉及心脾两脏。
【临床表现】
1．帕金森病的起病 患者多在症状出现数月后方来就诊，初起是震颤、强直、肌力减退，也可以首先表现为行动迟缓。震颤通常始于某一侧上肢，频率为每秒4～6次，以拇指、食指、中指为主，尤以拇指明显；也可以出现于某侧下肢，以踝关节最为明显；下颌、舌也可偶尔最先出现震颤症状；起病初期即表现为双侧震颤的患者少见。强直通常也最先出现于一侧肢体，并以上肢明显，患者可以感到受累肢体发紧、动作不灵活。肌力减退为首发症状，常常累及手指、手、手腕，影响患者的日常生活；而肌力减退通常不是真正意义的肌力下降，是由于肢体强硬、动作迟缓造成的主观感觉。
2．帕金森病的典型症状 ①静止性震颤：见于80%的帕金森病患者，起病初期震颤往往是不对称的，患肢呈节律性的协调肌与拮抗肌的交替性收缩，频率为每秒4～6次。震颤可以累及手、腿、脚、唇、舌、下颌和发音，几乎不影响头和颈。震颤可以部分受意识控制，但持续时间很短，过后可能出现加剧的趋势。天气变化、情绪激动和疲劳时可加剧。手受累时，震颤以拇指、食指、中指为主，呈明显的“搓丸样”动作。四肢大关节一般较少受累。静止性震颤一般于睡眠或麻醉状态时消失，但快波睡眠时又出现，提示网状上行激动系统对震颤的形成可能起到一定的作用。②肌张力增高：肌强直是由于锥体外系性肌张力增高引起的，是协调肌与拮抗肌同时过度紧张的结果。患者的主观感觉表现为关节僵硬和肌肉发紧。检查时可出现两种典型的体征：“铅管样强直”表现为关节被动运动时，医师感到均匀的张力。另一类肌强直被称为“齿轮样强直”，医师检查时可感到肌张力升高引起的阻力有断断续续的停顿，呈齿轮样特征。另一个有诊断价值的体征是“路标现象”，检查的方法是：嘱患者将双肘放于桌上，使前臂与桌面垂直，尽量放松两臂及腕部的肌肉，正常人的腕关节下垂与前臂形成90°夹角，而帕金森病患者由于腕部肌张力增高，腕关节或多或少的仍保持伸直位，很像铁路上的路标，故称为“路标现象”。帕金森病患者躯干、颈部、四肢的肌肉受累可以使患者出现头部前倾、躯干俯屈、肘关节屈曲、前臂内收、髋关节膝关节屈曲的特殊姿势，且由于重心前移，患者走路时会出现越走越快的“慌张步态”。帕金森病患者由于肩胛带肌和骨盆带肌的强直，经常有患者出现肩背痛或腰痛，有时患者感到难以忍受也难以描述，常被误诊为骨关节病、骨质疏松等，一般的止痛办法疗效不佳，理疗仅能部分缓解症状。③运动减少：帕金森病的运动减少表现为自主自发性运动的减慢和随意运动功能障碍，原因可能是多巴胺缺乏对纹状体的抑制减弱，苍白球外侧部功能下降，内侧部的功能升高，运动信号的“环路”时间延长，导致帕金森病患者完成序列性动作减慢。同时由于肌强直和姿势反射障碍，使得少动成为帕金森病一种特殊的运动障碍。表现为各种动作减慢，如穿脱衣服困难，睡眠时不能翻身；面部肌肉运动减少，瞬目动作减少使得患者出现凝视的表情；吞咽困难，构音困难，嗓音低哑，重复性言语或口吃，呼吸不畅；书写困难等。晚期的帕金森病患者常出现开步困难和冻结现象，冻结现象表现为突然无法预期的不能运动，这常是致残的重要原因。④姿势反射障碍：姿势反射障碍的原理尚不清楚，苍白球受累可能是姿势反射障碍的原因，出现姿势反射障碍的患者可以表现为向前或向后跌倒的倾向。
【预后】
帕金森病是一种慢性进行性疾病，一般不能自行缓解，少数患者可能有几年的停止发展，帕金森病本身很少能致死亡，但晚期的患者会致残，只能生活在轮椅或床上，这种情况持续10年以上的患者可能会死于支气管肺炎。
【诊断与鉴别要点】
1．诊断标准 目前国际上尚无统一的诊断标准，下面提供日本学者的诊断标准供参考（表22-1）。
表22-1 帕金森病诊断标准（日本，水野美邦，1997年）
2．鉴别诊断 本病须与脑炎后帕金森综合征、药物性帕金森综合征、血管性帕金森综合征以及老年震颤、特发性震颤等相鉴别。
【治疗】(https://www.daowen.com)
1．补充多巴胺 美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝肼（Benserazide）（4∶1）的混合剂。美多巴‘125’含左旋多巴100mg和苄丝肼25mg；美多巴‘250’含左旋多巴200mg和苄丝肼50mg。一般以其左旋多巴的含量计算用量，通常以美多巴‘125’1／2～1片，每日3次或美多巴‘250’1／4～1／2片，每日3次开始，渐增至相当于左旋多巴用量的300～600mg维持。帕金宁（Sinemet）是左旋多巴与卡比多巴（Carbidopa）（10∶1或4∶1）的混合剂。以相当于左旋多巴50～100mg的剂量开始，渐增至相当于左旋多巴用量的300～600mg维持。
2．多巴胺释放促进剂 金刚烷胺的主要作用是促进多巴胺神经元的神经末梢释放多巴胺，只有在多巴胺存量充足的前提下才能很好发挥作用。因此轻症帕金森病即使单独使用也有效。中度以上则应与左旋多巴制剂合用才能有效。金刚烷胺是兴奋性氨基酸NM多巴胺受体的拮抗剂，故能延缓帕金森病的进展。大量使用时常产生兴奋、幻觉等。应用方法：初期50mg，每日1～2次；1周后100mg，每日2次；最高剂量不超过100mg，每日3次。
3．多巴胺受体激动剂 溴隐亭：麦角类D2受体激动剂，对D1受体有轻度拮抗作用。早期与左旋多巴合用，可有效减少由于以后长期使用左旋多巴而导致的疗效降低，不随意运动，剂末现象，开关现象等。此药还有清除氧自由基和神经保护作用，故对震颤、运动减少，剂末现象等有较好疗效。可与低剂量左旋多巴合用，溴隐亭用量一般从1．25～2．5mg，每晚1次开始渐增，维持量7．5～15mg，最高剂量22．5mg／d。培高利特（Pergolide）：为麦角类多巴胺激动剂，对D1，D2受体都有激动作用，D1，D2两种受体同时激活时多巴胺能神经功能则大大增强。因此，培高利特可有效治疗对D2激动剂无反应的重症帕金森病患者。另外，此药还有神经保护作用。培高利特可与左旋多巴合用。从50μg，每日1次开始渐增，维持量750～1250μg／d。
4．乙酰胆碱受体阻滞剂 纹状体多巴胺含量的下降导致乙酰胆碱功能相对亢进，此类药物不是直接地作用于多巴胺系统，因而比左旋多巴效果弱，但对三大症状都有改善作用，特别对震颤有较好疗效。最有代表的药物是安坦，其他有比哌立登（Biperiden）、Piroheptin、普罗吩胺（Profenamine）、Methixicene等。它们是药物性帕金森病的首选药物。还适应于特发性帕金森病的轻症患者及以震颤为主的帕金森病患者。有口渴、便秘、排尿困难等不良反应。高龄或痴呆者慎用。安坦1mg开始渐增，标准维持量4～6mg／d，每日2～3次；有时可增至10mg／d；比哌立登，逐渐增量，维持量3～6mg／d，每日2～3次。
5．去甲肾上腺素的前驱物质——屈昔多巴（Droxidopa） 陈旧性帕金森病病例的多巴胺β羟化酶（DBH）显著减少，即使大量投于左旋多巴，也不能转化为NE，故容易出现小步足等。为此开发了不依赖于DBH的NE前驱物质——屈昔多巴。本品对陈旧性帕金森病的小步足与构音障碍有效。可单独用也可与左旋多巴合用。屈昔多巴100～200mg，每日1次起逐渐增量，标准维持量300～900mg／d，每日3次。
6．中医治疗
分为肝肾阴虚型和阴阳两虚型。
肝肾阴虚型
［证候］ 表情呆板，肢体震颤幅度很大，动作迟缓，肢体拘痉，活动笨拙，伴头晕目眩，耳鸣健忘，急躁易怒，多梦，腰膝酸软，舌体瘦小，舌质红、苔少，脉弦细数。
［治则］ 补肾养阴，柔肝息风。
［方药］ 大定风珠加减：生地15g，石斛15g，白芍15g，肉苁蓉10g，续断15g，龟板30g，鳖甲30g，钩藤30g，五味子10g，麦冬10g。
［方解］ 方用生地、五味子、麦冬、石斛加滋腻之品取育阴潜阳之意；肉苁蓉、续断补肾；白芍、钩藤柔肝；以上组方共奏补益肾阴，柔肝息风之效。随症加减：震颤严重者加珍珠母、天麻；肢体拘痉严重者，加地龙、全蝎以通络解痉；阴虚火旺症状明显者加知母、黄柏。
阴阳两虚型
［证候］ 震颤日久，表情呆板，肢体强直，行动迟缓，言语困难，日常生活能力严重下降，面色无华，神疲乏力，自汗畏寒，纳呆，失眠，舌淡，脉沉细弱。
［治则］ 阴阳双补，兼以息风。
［方药］ 地黄饮子加减：山茱萸15g，生地30g，茯苓10g，肉桂6g，五味子6g，杜仲15g，牛膝12g，菟丝子10g，肉苁蓉10g，钩藤20g，附子6g。
［方解］ 方用生地、萸肉、茯苓、五味子培补真阴，肉桂、附子、杜仲、牛膝、菟丝子、肉苁蓉温补肾阳，钩藤有息风的作用。
【中西医结合帕金森病研究思路】
目前国际神经科学界仍然认为左旋多巴制剂（包括多巴胺受体激动剂）是治疗PD的首选药物。左旋多巴制剂替代疗法等神经内科治疗能有效控制初、中期患者的临床症状，提高生活质量。但是，几乎是在左旋多巴应用于PD治疗的同时，人们很快注意到它所带来的一系列严重问题：①多巴替代不能阻止或延缓多巴胺能神经元的进行性变性；②长期使用多巴制剂可以产生严重不良反应，表现为多种复杂的运动波动、运动障碍等；③多巴制剂的长期疗效几乎无一例外地随疗程进行性下降；④许多体外实验证明左旋多巴能加速神经元变性甚至死亡。针对上述难题，我们认为中西医结合帕金森病研究的契入点应该是：一是如何阻止或减缓黑质多巴胺能神经元的进行性变性，二是如何减少左旋多巴制剂的不良反应。中医药以善治慢性病见长。补肾方药延缓衰老及调节神经内分泌免疫网络作用得到国内许多实验研究的支持，补益方药与左旋多巴制剂合用提高帕金森病疗效的临床与实验研究正在开展并显示出可喜的前景。
1．滋肾养肝方药抗神经变性研究 由于目前还不完全了解引起帕金森病慢性进行性黑质神经元变性原因，所以无法有效阻止这一病理变化。不仅如此，大量研究提示，DA或左旋多巴本身的氧化特性具有潜在毒性。某些重要的生物大分子如核酸、蛋白质等极易受氧化攻击，TH被外源或内源自身催化反应产物氧化而失去活性的可能性。我们的研究表明，帕金森大鼠长期应用左旋多巴后TH活性进一步下降，残存神经元的内源DA合成进一步受抑，从而加剧了纹状体DA代谢的紊乱。左旋多巴长期应用后帕金森大鼠可出现“生化耐受”现象，纹状体DA及其代谢物含量较单次应用的升高幅度降低，左旋多巴脱羧后生成的DA在纹状体积聚，从而反馈抑制TH活性，影响纹状体的利用，这一现象可解释左旋多巴长期应用疗效的逐渐下降。由于左旋多巴及其脱羧产物DA均有在自身氧化或酶促氧化中产生毒物的代谢特点，因此左旋多巴长期治疗对黑质残存DA神经元可能是雪上加霜。大量体外实验证明，左旋多巴系一强效毒物，可以使多种培养的神经元类（包括DA能神经元）和非神经元类细胞死亡。尽管体内实验至今并未证实左旋多巴治疗可以对PD黑质残存细胞产生毒性，但对左旋多巴神经毒性的疑虑始终存在。在PD业已存在的抗氧化防御机制不全的前提下，长期左旋多巴治疗可以作为病情进行性发展的促发因素之一，加速黑质残存神经元变性死亡。根据PD的临床表现及长期服用左旋多巴制剂出现的伤阴症状，我们认为其基本病机属肝肾阴虚。因此，临床上以地黄饮子为基本方，旨在延缓帕金森病的进行性变性。常用药物如地黄、萸肉、苁蓉、枸杞、何首乌、巴戟、当归、人参、黄芪、芍药、天冬、麦冬等。实验结果表明：补肾养肝方药能有效纠正长期服用左旋多巴PD大鼠黑质纹状体系统过高的DA及其代谢产物的水平，提示补肾养肝方药既不影响左旋多巴疗效又能改善左旋多巴对黑质纹状体系统的毒副作用。补肾养肝方药不仅改善了6-OHDA毁损造成的TH活性及DA含量下降，而且改善了左旋多巴单独应用对TH的不利影响，使纹状体过高的DA代谢下调，增强中脑THmRNA表达。
2．平肝息风方药治疗帕金森病异动症研究 帕金森病治疗上的另一难点是长期服用左旋多巴后患者出现异动症。运动的性质从舞蹈样运动或肌阵挛（myoclonus）之类的快速运动到张力障碍（dystonia）、手足徐动（athetose）等缓慢运动，类似颤搐（balismus）等各种各样的运动。不随意运动常在服用L-DOPA1～3h后血中高浓度时出现，故认为是纹状体DA受体过度激活所致。早在《内经》时期，中医就有关于PD一类病证的记载，“诸风掉眩，皆属于肝”。其后的《杂病证治准绳》对PD颤振的论述更加详尽，“颤，摇也；振，动也。筋脉约束不住而未能任持，风之象也”。并有关于治疗思路的记载，“凡诸病风而筋为强急者，治宜补阴以治阳，养阴以润燥，故曰治风先治血，血行风自灭，此最善之法也。”根据PD异动症的特点，我们认为其主要病变部位在“肝”，基本病机属肝肾阴虚的基础上并发虚风内动。这是养肝息风类方药治疗PD提供的了中医理论基础。肝肾不足、肝阳化风是主要病机，即便有痰或瘀亦为其夹杂症。盖肝为将军之官，体阴而用阳，主筋而藏血，肝肾不足，肝阳化风，故见震颤及姿势维持困难；筋脉失养，肝阳挛急，故见肌筋强直，运动减少。临床治疗以滋水清肝饮为主，常用药物有地黄、萸肉、枸杞、菊花、钩藤、芍药、当归、僵蚕等。研究证实，100mg／kg左旋多巴（加苄丝肼25mg）腹腔注射可以迅速诱发偏侧帕金森大鼠的对侧旋转行为，旋转方式与阿扑吗啡相似。左旋多巴单独长期应用可使PD大鼠出现典型的对侧旋转行为，随时程延长各行为指标呈现不同的时程波动。与灵长类一样，偏侧帕金森大鼠对左旋多巴的旋转行为反应会随反复用药出现时程差异，在30d内随用药时间延长逐渐增强，且不同剂量变化趋势相同。如Carey报道，帕金森大鼠对20mg／kg左旋多巴的诱发旋转次数在反复治疗30d后较首次用药明显增加。Henry等也报道了类似实验结果，并认为这种“行为敏感”现象与灵长类的左旋多巴运动障碍相类似；Oh等进一步从旋转总数、旋转强度和旋转时间等不同侧面观察，结果发现左旋多巴治疗21d，旋转总数和旋转强度逐渐升高，而旋转时间逐渐下降。我们的实验研究表明，养肝息风类中药可以改善长期服用左旋多巴PD大鼠的旋转总数、旋转强度、旋转时间等神经行为。
（蔡定芳）