原发性支气管肺癌
第二十九章 原发性支气管肺癌
【概述】
原发性支气管肺癌（primarybronchogeniccarcinoma）简称肺癌，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。近数十年肺癌的发病率和死亡率都在急剧上升，英、美、德、加拿大、芬兰等工业发达国家上升更为显著，1995年WHO宣布肺癌是全世界发病率最高的肿瘤。我国某些工业城市和个别矿区也有类似现象，如上海市区的肺癌男性死亡率自1978年以来已跃居各种恶性肿瘤死亡的首位。本病发病随年龄增长而增加，50～60岁上升特别显著，男性发病率高于女性，但近年来男女两性发病率差距有缩小趋势。吸烟与多数肺癌的发病相关，被动吸烟者比主动吸烟者的敏感性高。本病病死率极高，虽经各种治疗，平均5年生存率不到10%。早期发现、早期诊断和早期治疗是提高肺癌治愈率的关键。因此，除了临床医师和患者自身对肺癌的早期表现要有充分认识和警惕外，通过体格检查发现肺癌或寻找新的肺癌诊断手段以提高早期诊断率具有决定性的意义。
【病因和发病机制】
病因迄今尚未彻底明确，目前一般认为与下列因素有关。
1．吸烟 肺癌与吸烟，特别与吸纸烟的关系密切，约有3／4的肺癌患者有重度吸烟史，吸烟者肺癌死亡率比不吸烟者高10～13倍，吸烟越多、吸烟年数越长、开始吸烟年龄越早，肺癌死亡率越高。45岁以上、吸烟＞400支／年以上的男性可列入肺癌高危人群。
2．物理化学因素 目前比较公认的致癌因子有烟草的加热产物、石棉、无机砷、铬、铬酸盐、镍、铍、煤焦油、沥青烟尘、芥子气、二氯甲醚、氯甲甲醚以及放射性物质如铀、镭及其衍化物氡等。
3．大气污染 大气中的工业废气和致癌物质，主要是苯并芘等。
4．慢性肺部疾患 慢性支气管炎患者的肺癌发病率比无慢性支气管炎者高，肺内结核瘢痕处易发生肺癌。
5．生物因素 多种病原体的感染。
6．遗传因素 有些人种肺癌发病率相对较高，致癌基因和抑癌基因的异常是肺癌发生的重要原因。
7．内分泌免疫因素 内分泌免疫功能的紊乱或低下是肺癌发生的重要因素。
8．营养因素 营养因素与肺癌有一定的关系，如缺乏维生素A者易患肿瘤。
【病理分类】
目前国内外对肺癌的组织学分类颇不一致，但大多按细胞分化程度和形态特征区分为鳞状上皮细胞癌、小细胞未分化癌、大细胞未分化癌、腺癌和细支气管—肺泡细胞癌等。
1．鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌） 为最常见的肺癌类型，占原发性肺癌40%～50%。多见于老年男性，与吸烟关系非常密切。
2．小细胞未分化癌（SCLC） 为肺癌中恶性程度最高的一种，发病率次于鳞癌和腺癌，约占原发性肺癌1／5。患者年龄较轻，多在40～50岁，多有吸烟史。癌细胞生长快，侵袭力强，远处转移早；手术时发现已有60%～100%血管受侵犯，活检证明80%～100%有淋巴结转移，常转移至脑、肝、骨、肾上腺等脏器。本型肺癌对放射和化学药物治疗特别敏感。
3．大细胞未分化癌 大细胞癌的生物学特性颇似分化差的鳞癌和腺癌。转移较小细胞未分化癌晚，手术切除机会较小细胞未分化癌多。
4．腺癌 近年来发病率有上升趋势，仅次于鳞癌，女性多见，与吸烟关系不大。多生长在肺边缘小支气管的黏液腺，因此在周围型肺癌中以腺癌为最常见。局部浸润和远处转移（主要是血道转移）较鳞癌早，故有“小肿瘤，大转移”之说，易转移至肝、脑，更易累及胸膜引起胸腔积液。
5．细支气管—肺泡细胞癌 好发于中年，男女发病率相近，约占原发性支气管癌的2%～5%。单发性细支气管—肺泡细胞癌手术切除机会较多，5年生存率高。
6．其他 还有混合型癌、类癌、腺样囊性癌和黏液表皮样癌等。
另外，以上小细胞性肺癌（SCLC）又分燕麦细胞型、中间细胞型、混合细胞型3个亚型。SCLC以外的类型统称为非小细胞肺癌（NSCLC）。肺癌以肺段支气管为界，近端为中央型肺癌，远端为周围型肺癌。
【转移途径】
1．直接蔓延 肿瘤侵犯邻近的器官或组织，如纵隔、心包、膈肌和胸膜等。
2．淋巴道转移 肿瘤细胞沿淋巴道转移为肺癌转移的主要途径。
3．血行转移 肿瘤生长到一定程度，产生肿瘤新生血管，肿瘤细胞通过肿瘤新生血管进入体循环而形成血行播散。
4．种植 肿瘤细胞在肺内可沿着自然腔道或胸腔、心包等转移，也有在手术后发生皮肤切口或肌肉、皮下种植。
【诊断】
肺癌的诊断主要依赖实验室指标、影像医学、病理等多方面作出正确判断。
1．脱落细胞学检查 从痰和胸腔积液（胸水）中可找到癌细胞并提供病理分类信息，也可提供分期依据，如胸腔积液找到癌细胞即为T4。
2．肿癌标志物检查 如癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19（cytokeratin）等可用于肺癌的辅助诊断。
3．影像学检查 中心型肺癌X线胸片上可见局限性肺气肿，阻塞性肺炎，段或叶的肺不张，肺门部不规则块影；周围型肺癌可见块影，可伴毛刺或分叶，或见偏心厚壁孔洞，内壁凹凸不平；弥漫型可见两肺散在大小不等的结节状播散病灶。CT和磁共振可观察块影形态，空洞情况，支气管腔有无狭窄，胸壁有无浸润，胸腔积液及淋巴结转移等情况。
4．内镜检查 可直接观察支气管癌肿，并摘取活组织或细胞刷检涂片等作病理检查，有确诊意义，能为手术提供依据。通过纵隔镜肺活检和经皮肤穿刺肺活检等也有一定价值。
5．核素检查 放射性核素全身骨扫描可较X线片早6个月发现骨转移，其缺点是灵敏度过高，因而有假阳性，不能区分病变性质。最先进的代谢显像设备PET则可早期发现肿块、明确良恶性、提供较为精确的分期信息，但不能精确显示解剖关系；而PET-CT则结合了解剖显像和代谢显像的综合优势，精确度进一步提高。
6．活检 锁骨上淋巴结穿刺或活检和剖胸探查，从中找到肿瘤和肿瘤细胞，可提供病理和分期信息。
7．肺癌的临床分期 国际抗癌联盟提出肺癌TNM分级及分期方案（表29-1、29-2），对确定病变范围、制定治疗方案、统一疗效标准以及估计预后等都有重要的临床意义。(https://www.daowen.com)
表29-1 肺癌TNM分级法
表29-2 肺癌TNM分期标准（1997年UICC标准）
小细胞肺癌的临床分期比较特殊，由于小细胞肺癌大多数病例确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期，TNM分期很难适用，现仍采用1989年美国退伍军人医院制定的局限期（LD）和广泛期（ED）两期方法进行临床分期。
（1）局限期 病变限于一侧胸腔，但包括：有（无）同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移；有（无）同侧胸膜腔积液。
（2）广泛期 病变超越局限期范围。
【临床表现】
表现为刺激性呛咳，或呈高音调阻塞性咳嗽，无痰，或少量黏痰。可有咯血，一般为痰中带血，可持续数周或数月，或间断出现。胸痛，常为胸闷胀痛，如出现剧烈尖锐胸痛，常提示肺癌已转移至胸膜、胸壁、肋骨或脊神经根。继发感染或癌组织变性坏死则有发热。晚期可见消瘦、恶病质、呼吸困难、声音嘶哑等。在早期一般症状比较轻微，甚至无症状，仅在X线胸片、CT或PET等作体格检查时偶被发现。
肺癌早期体征不明显，有时可闻及单侧性局限性的哮鸣音，不因咳嗽而改变。晚期有：①局部肺不张，癌肿直接或转移至纵隔淋巴结压迫上腔静脉，致静脉回流障碍，表现为颜面部浮肿、颈胸部静脉怒张、呼吸困难等，称为上腔静脉综合征。②当胸膜受侵和（或）转移时，有不同程度的胸痛，如有胸腔积液，症状和体征与积液量的多少有关，常见症状有呼吸困难、咳嗽、胸痛等，同时可见肋间饱满、肋间隙增宽、气管移向对侧、语颤减低、叩呈实音、呼吸音减低等。远处转移，颈部、锁骨上等处淋巴结转移，颈交感神经麻痹综合征（同侧瞳孔缩小、眼球内陷、上眼睑下垂及汗闭）等。③喉返神经压迫症：患者声音嘶哑，喉镜和纤维支气管镜检查可发现左侧声带麻痹。④心包积液征，多见于中央型肺癌患者，发展快者可出现心包压塞症状，如气急、心悸、颈面部静脉怒张、心浊音界扩大、心音低钝、脉细速、肝大、腹水等。⑤臂丛神经压迫征：癌肿同侧肢体出现烧灼性放射性疼痛，上肢局部感觉异常，肌萎缩。若转移至脑、肝、骨，可出现相应部位的疼痛症状和体征。⑥脑转移常出现头痛、恶心、呕吐、精神症状和偏瘫等颅高压症状。⑦骨转移以同侧肋骨和椎骨多见，局部疼痛，查体时有定点压痛、叩击痛。⑧肝转移表现为纳差、肝区疼痛，有时伴恶心，查体肝脏可肿大、质硬、有结节感。
【中医对肺癌的认识】
肿瘤在中医学文献中已有两千余年的记载，祖国医学认为：“肿者，肿大也，瘤者，留居也，肿大成块，居留在一起而不消散之物为肿瘤。”
在殷墟甲骨文中就有“瘤”的记载，在《周礼》一书中记载周代专治肿瘤的医生称为疡医。西汉刘熙的《释疾病篇》记录“癌肿也，凹凸起伏如山岩不平者，为之癌。”
隋巢元方的《诸病源候论》中最早有癌的记载。《内经》中所述“肠覃”、“石瘕”以及《难经》中的“积聚”，《诸病源候论》中的“癥瘕”、“石痈”、“石疽”等类似于消化道、子宫等肿瘤。明代杨士瀛在《仁斋直指方》中对实体瘤的描述较为详实，如：“癌者上高下深，岩穴之装，颗粒累垂……毒根深茂藏，穿孔透里，男则多发于腹，女则多发于乳，或项或肩或臂，外证令人昏迷。”而中医学文献中所谓肺积（肺萎、肺花疱）则与肺癌类似。
祖国医学认为肿瘤是由于阴阳失调，七情郁结，脏腑功能受损等原因导致气滞血瘀，久之成为“癥瘕”、“积聚”。在内经中认为肿瘤的原因是“营卫不通”，“寒气客于脉外，与卫气相搏”；华佗认为邪气和邪毒有致瘤的作用；张景岳提出积聚之病与体质的盛衰有关。总之，内因有：①阴阳失调；②脏腑功能受损；③情志郁结；④气血失和；⑤正气虚弱；⑥过度劳倦。外因有：①外感六淫、疫疠之邪；②饮食起居失常；③环境改变。
【肺癌的中西医结合防治】
现代医学关于肺癌的具体治疗方法目前多采用以手术切除为主，物理方法、化学药物、靶向治疗、免疫治疗等为辅的多学科治疗。手术切除为现代医学治疗肺癌的首选方法，凡确诊或拟诊肺癌的患者，均应及时争取手术。隐性肺癌（occulttumor）手术切除可达治愈目的。鳞癌切除机会多，5年生存率高；腺癌次之；小细胞未分化癌最差。现代医学的物理治疗（包括放、热疗等）可改变肺癌的自然发展规律，解除阻塞症状，对少数病例可获根治。放疗只控制和杀灭照射野内的肿瘤细胞，对于亚临床病灶无法达到治疗的目的，同时治疗过程中还会产生局部和全身的不良反应。近几年热疗发展较快，不良反应也较少，但单纯物理治疗效果不太满意，若同时辅以化学治疗，则可提高疗效。现代医学对于不宜手术的病例，因支气管阻塞引起的呼吸困难、骨转移引起的剧烈疼痛、脑转移引起的颅内压增高，采用放射等治疗，以取得暂时缓解。化学药物治疗按细胞类型结合细胞动力学原理，合理选用药物，常可提高疗效。小细胞未分化癌对化疗最敏感，鳞癌次之，腺癌最差。最近靶向治疗发展很快，如针对肺癌EGFR的易瑞沙（Iressa）效果较好。近年来肺癌的免疫治疗发展也较快，包括细胞因子治疗、基因免疫治疗、肿瘤疫苗、过继免疫治疗和免疫调节剂等。
上述方法组合的一般性原则如下。
（1）Ⅰ期肺癌 首选手术（叶切），SCLC则加术后化疗，切端阳性加放疗，Ⅰa期NSCLC术后可不用辅助化疗，免疫治疗有助于提高生存期，Ⅰb期NSCLC术后选用辅助化疗。
（2）Ⅱ期肺癌 NSCLC首选手术（叶切＋肺门淋巴结清扫），术后化疗，SCLC则化疗＋手术／放疗＋化疗（6～8个疗程）。
（3）Ⅲa期肺癌 多学科综合治疗，NSCLC：①手术、化疗、放疗；②化疗＋放疗；③化疗＋手术＋化疗（或放疗）。SCLC：化疗＋放疗。疗效好者：手术，术后加化疗；Ⅲb期肺癌，NSCLC与SCLC：多学科综合治疗（化、放疗为主）。
（4）Ⅳ期肺癌 NSCLC与SCLC：化疗为主，选择性放疗，放射性核素治疗，支持、对症处理。上述这些治疗措施，特别是针对中晚期的肺癌，仍存在着疗效低、不良反应大和复发率高等问题，而靶向治疗则尚处在经验积累中。中西医结合的治疗原则视其癌细胞的性质而定。①小细胞癌，当以化疗为主，亦可在一定阶段，结合放射治疗和手术治疗，或在两者结合后予以化疗及中药治疗；②非小细胞癌，常见有鳞癌可采用放疗或手术治疗，亦可两者结合，在其后予以化疗及中药治疗；③腺癌可以手术为主，术后可结合放疗，或化疗。④晚期肺腺癌，亦可单独以中药治疗。其目的是提高疗效，减少不良反应，降低复发率，延长生存期，改善生活质量。肺癌的中医治则主要是扶正培本、活血化瘀、清热解毒和滋阴活血。
1．肺癌中西医结合治疗的基本方法 在中西医结合肺癌治疗中，中医药可作为主要的治疗方法，也可以作为辅助手段。例如，有些晚期患者已失去了接受手术、放疗、化疗等的机会，中医药可作为主要的治疗方法，辨证用药，如辨为肺阴虚可用清燥救肺汤加减；脾肺两虚可用六君子汤及桔梗汤加减；肺肾两虚可用麦味地黄汤及二母宁嗽汤加减；瘀毒型可用桃红四物汤及银花甘草汤加减；气血双亏型可用八珍汤及当归补血汤加减等。上述诸方中均可加入现代药理研究证实有抗肺癌作用的中药如望江南、蜂房、龙葵、白花蛇舌草等，以体现传统药理和现代药理相结合的思想。另外，也可单独或合用有抗肺癌作用的中药单验方及提取物制剂，如10%鸦胆子油静脉乳剂、猪苓多糖注射液、大蒜素注射液、康莱特注射液、平消片、榄香烯注射液等。在以现代医学多学科方法治疗为主的患者则可在不同治法和不同时期中选用中药，如术前用扶正中药可增强患者的免疫力；术后用中药可促进康复，防止转移。复旦大学附属华山医院研究表明，给肺癌围手术期患者用阿胶、黄芪等中药，可以提高患者的免疫能力。有研究表明加用活血化瘀中药的放疗患者，生存率与原发灶控制率均优于单纯放疗；肺癌患者放疗中常出现放射性肺炎，加用养阴润肺止咳的中药往往可以减轻放射性肺炎的症状，中药还可以改善放、化疗所引起的不良反应，如白细胞减少、消化道功能紊乱、骨髓抑制、脏器及组织的损伤等。
2．中医药在肺癌生物免疫治疗中的作用 临床研究发现接受器官移植而长期服用免疫抑制剂的患者，其肿瘤发生率较同年龄的人群高100倍；长期接受化疗的癌症患者可发生新的恶性肿瘤；癌症的发病率儿童和老年人为高，这与儿童的免疫功能发育不全，老人的免疫功能衰退有关。上述现象说明恶性肿瘤的生长与机体的免疫状态密切相关。因此，在恶性肿瘤的治疗过程中，除了最大限度清除肿瘤外，生物免疫治疗日益受到重视。鉴此，肺癌的生物免疫治疗日新月异，最新研究的有树突细胞（dendriticcell，DC）抗肺癌治疗等，复旦大学附属华山医院以肿瘤抗原多肽致敏的DC与黄芪注射液联合治疗能更有效的促进荷瘤宿主的免疫应答，具有显著的体内抑制肺癌转移的效果，对正常动物免疫保护作用更加明显。目前正在试用非特异性免疫制剂如卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、转移因子、干扰素（IFN）、白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子（TNF）等治疗肺癌，而特异性免疫疗法有免疫核糖核酸和瘤苗等。近年来中药作用机制的研究表明，中医药对机体免疫反应的作用是多方面的，有免疫促进作用、免疫抑制作用和免疫调节作用。中药中影响免疫功能的活性成分为多糖、苷类和生物碱化合物，而补益药中多糖和苷类化合物对免疫功能的作用尤为明显。多糖类中草药有很强的免疫促进作用，如香菇多糖能抑制动物实验肿瘤的生长，猪苓多糖有促进小鼠B细胞形成作用，还能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力。许多食用及药用植物，如竹叶、木耳、香菇、茯苓、云芝多糖体等都能促进体液免疫和增强肿瘤特异性免疫能力。不同作用、不同性味的中药，对网状内皮系统都有增强作用，如扶正补气药人参、黄芪、党参、刺五加、灵芝、黄精；滋阴药龟板、鳖甲；活血化瘀药三棱、莪术、桃仁、赤芍、当归、红花、川芎、丹参；清热解毒药穿心莲、黄芩、山豆根、野菊花、蛇舌草、黄连、蚤休等。研究表明，中药对机体免疫功能的影响是多环节的，可以通过改善免疫状态而发挥抗肺癌作用。
3．中医药抗肺癌的主要作用途径 中医药治疗肺癌的作用途径和机制，主要表现在以下几个方面。
（1）细胞毒型抗癌作用 如长春新碱、喜树碱、紫杉醇和榄香烯等对肺癌细胞有直接杀伤作用；斑蝥为昆虫南方大斑蝥的干燥体，经提取的斑蝥素、甲基斑蝥胺、斑蝥酸钠注射液，对动物移植性肿瘤有明显抑制作用，临床治疗肺癌也有一定疗效。
（2）具有生物反应调节样作用 多种抗癌中药是通过从整体调节神经内分泌免疫功能而强化机体的抗肿瘤能力，包括增强单核巨噬细胞系统功能，增强细胞免疫功能，促进细胞因子产生，增强体液免疫反应等。实验中使动物移植性肿瘤缩小或消退，阻止癌细胞扩散和转移，如人参、灵芝、云芝、猪苓、香菇、猴头菇、银耳、冬虫夏草等，它们所含多糖等成分，可以通过使免疫功能正常化的途径达到间接抗癌作用。
（3）中药有预防癌变的作用 癌前病变阶段（诱发和促成）都有自由基的参加，大量致癌物质侵入人体后必须经过物理与化学因素的作用使之成为自由基后才会致癌，生成自由基的能力与致癌能力成正相关。许多补肾中草药如女贞子、菟丝子、枸杞以及真菌类，都含有清除羟自由基的化合物以及天然抗氧化剂，服用这些药物，一是能增强人体内清除自由基酶系统的能力；二是可补充非酶系统的天然抗氧化剂，从而直接阻止致癌物质在人体内转化为自由基，减少癌变的诱发和促成因素。
（4）对放、化疗等起到减毒增效作用 许多中药在放、化疗期间使用能起到增敏作用，如生脉饮和活血化瘀类中药等；有些中药在放、化疗期间使用能起到减毒作用，如养阴润肺、清热解毒和滋补类中药。
（5）改善患者症状、体征和生存质量的作用 使用抗癌中草药后，患者的食欲减退、疼痛、腹胀、脱发、发热、出血、血象低等均能得到改善。特别是在手术、放疗、化疗期间，服用一定量的中草药，能显著减轻严重的不良反应，改善生存质量，提高生存率。
4．肺癌常见证型本质的现代研究 在肺癌患者中，阴虚内热伴血瘀证型者较多见，研究发现，此型患者下丘脑—垂体—肾上腺髓质轴和下丘脑—交感—肾上腺髓质轴均较活跃，有微循环障碍、血液凝固性增高或纤溶性降低、血液流变学多项指标异常，血小板聚集性增高或释放功能亢进，血流动力学障碍。病理切片有瘀血表现，特异性技术显示血管阻塞、新生血管较丰富和VEGF增多，而PET检查往往提示肿瘤组织糖代谢率增高，和非此型患者相比有显著性差异。关于肺癌血瘀证型的最新研究表明：此型患者诱导肿瘤血管新生促进因子的分泌和旁分泌活跃，如VEGF、EGF、TGF等，肿瘤血管新生快，血小板表面黏附因子CD42a、CD36、TSP等表达增高，易导致肿瘤细胞的转移，诱导肿瘤存活因子（survivalfactors）表达，促进微转移灶的生长，降低肿瘤细胞的凋亡；肿瘤组织缺氧加重，诱导肿瘤细胞膜葡萄糖转运蛋白（主要为Glut-1）表达增高，己糖激酶活性增强；下调肿瘤抑制基因表达，如血小板反应素（thrombospondin）、P53、nm23等；影响肿瘤对放疗的敏感性，造成化疗药物转运和摄取障碍，增强耐药基因的表达（MDR-1，MRP，TOPO-Ⅱ等）。对肺癌虚证的研究显示：此型患者单核吞噬细胞及中性粒细胞吞噬功能下降；淋巴细胞转化功能减退；APC、AFP、Th功能减弱，Ts活力增强；免疫抑制因子、封闭因子表达增高，如癌细胞抗原、前列腺素E2、CEA、LAA抗体免疫复合物等阻止免疫细胞对肿瘤的杀伤或吞噬作用；CLT、NK、LAK、TIL活力下降；CH50、C3水平下降；IL-2、IFN-γ、TNF下降；cAMP／cGMP比值异常；另外，下丘脑—垂体—甲状腺轴、下丘脑—垂体—性腺轴和下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴均有改变；血清促胃液素水平下降；自主神经功能紊乱；微量元素代谢异常。
5．针灸在肺癌治疗中的作用 针灸在肺癌治疗中主要有如下作用：镇痛，减轻放、化疗的不良反应，抗复发、抑制转移。其机制目前认为主要是：改善微循环，减轻瘤组织缺氧状态；提高机体免疫功能；破坏细胞膜的稳定性，有利于药物的吸收和渗透；改变药物的代谢和增加药物对DNA的作用；生物大分子DNA、RNA和蛋白质的调变及去稳定性；抑制肿瘤细胞对药物所致DNA损伤的修复。
（董竞成）