糖 尿 病
第八章 糖 尿 病
【概述】
糖尿病是一种异质性疾病，其病因学基础是遗传的易感性与生活环境的相互作用。主要病理环节为胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。临床上除糖代谢紊乱的表现外，还可出现各种急性和慢性并发症，其中尤以慢性并发症为突出，包括微血管病变（糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变）、大血管病变（冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等）。目前全世界有1．51亿糖尿病患者，预计到2025年，患者人数将达到3亿多。我国糖尿病发病率为2%～4%，2002年我国患者已接近4000万。
【病因和发病机制】
近年来随着对糖尿病分子病因学研究的不断深入，已认识到糖尿病患者单由遗传因素或由环境因素引起者仅占少数（约5%），95%患者是由遗传因素及环境因素相互作用导致的多因子病或称复杂病，其特点为：参与发病的易感基因多于1个，各个易感基因作用不等，可分为主效基因及次效基因或微效基因。在复杂病中每个基因赋予个体易感性，分别作用于不同生物学途径或共同作用于同一生物学途径，它们单独并不致病。例如，某些基因缺陷可能通过对胰岛细胞合成分泌胰岛素的生物学过程，机体免疫防御机制或胰岛细胞再生能力等的影响导致胰岛素分泌不足；另一些基因缺陷可能通过对周围组织胰岛素作用信号传递过程或间接通过对体脂含量及分布的影响导致周围组织胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）。
糖尿病慢性并发症的发病机制十分复杂，但患者各种器官也有一些共同的病理改变，如血管进行性狭窄引起有关脏器供血障碍，病变的发生、发展与高血糖有着平行关系。糖尿病并发症和控制方案（DCCT）研究证实控制糖代谢紊乱对并发症有预防作用。当然，高血糖外的其他因素也有重要影响，如组织器官对于高血糖损害的易感性，这种易感性取决于基因的多态性以及与糖代谢紊乱有关的多种生物学机制的激活程度。此外高血压对于糖尿病肾病，高血压、高血脂和吸烟对于大血管疾病的发展都有重要的影响。
高血糖对器官组织损害的主要机制有以下几个方面：①多元醇旁路的激活；②蛋白非酶糖化；③蛋白激酶C（CPK）的激活；④氧化应激水平升高。以上4种发病机制彼此之间相互作用，共同影响代谢紊乱导致的血管病变的加剧。
【诊断】
糖尿病的诊断标准（静脉血浆葡萄糖）：空腹≥7．0mmol／L或葡萄糖负荷后2h或随机≥11．1mmol／L。
如空腹血糖≥5．6mmol／L且＜7．0mmol／L称为空腹血糖受损（IFG）；葡萄糖负荷后2h血糖≥7．8mmol／L且＜11．1mmol／L称为糖耐量低减（IGT）。
【分类】
糖尿病可分为4种类型：①1型糖尿病。胰岛B细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏。②2型糖尿病。胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌障碍。③其他特殊类型糖尿病。④妊娠糖尿病。临床以2型糖尿病为多见。
【临床表现】
糖尿病的临床表现可归纳为糖、脂及蛋白质代谢紊乱症候群和不同器官的并发症两方面。
1．症状
（1）主要症状 “三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减轻在糖尿病中最为常见。
（2）其他症状 随病情发展和慢性并发症的发生，出现疲乏无力、腰腿疼痛、四肢麻木伴有针刺、烧灼样或闪电样疼痛，皮肤干燥、瘙痒、蚁走感，性欲减退、月经不调、阳痿，便秘或顽固性腹泻，心悸、直立性低血压，出汗，视物模糊，多发及难治性疖肿，足部溃破等。
2．体征 糖尿病的早期多数患者无明显体征。病久可出现由继发感染以及心血管、肾脏、眼部、神经、皮肤、关节肌肉等部位的并发症而引起的相应体征。
3．常见并发症
（1）急性并发症 糖尿病酮症酸中毒，糖尿病非酮症高渗性昏迷，糖尿病性乳酸中毒，低血糖症等。
（2）慢性并发症 糖尿病性心脏病，糖尿病性脑血管病变，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性肾病，糖尿病足等。
【中医对糖尿病的认识】
1．病因 中医认为糖尿病的发生主要与以下因素有关。
（1）素体阴虚，五脏虚弱 患者先天禀赋不足，或后天阴津化生不足均可导致本病。在五脏之中更强调脾肾两脏在糖尿病发病中的重要性。
（2）饮食不节，形体肥胖 长期过食肥甘之品，形体肥胖，醇酒厚味，损伤脾胃，脾胃运化失司，积热内蕴，消谷耗液，损耗阴津，易发生糖尿病。
（3）精神刺激，情志失调 长期过度的精神刺激，情志不舒，或郁怒伤肝，肝失疏泄，气郁化火，上灼肺胃阴津，下灼肾液；或思虑过度，心气郁结，郁而化火，心火亢盛，耗损心脾精血，灼伤胃肾阴液，均可导致糖尿病的发生。
2．病机
1）糖尿病早期以阴虚为本，燥热为标，责之肺、脾（胃）、肾三脏功能失常，致津液代谢障碍。肺燥津伤，津液失于敷布，则脾不得濡养，肾精不得资助；脾胃燥热偏盛，上可灼伤肺津，下可损耗肾阴；肾精不足则阴虚火旺，上灼肺胃，致肺燥、胃热、脾虚、肾亏并存，出现多饮、多食、多尿证候。
2）糖尿病早期失治，病程迁延，燥热损阴进一步耗气，致气阴两虚，五脏俱损，痰浊内生，脉络瘀阻；脏腑失养，变生诸多并发症。如痹阻心脉则出现胸痹、心悸等心系并发症；痰闭清窍，瘀阻脑脉则出现卒中、眩晕、健忘、痴呆等脑系并发症；瘀阻肾络则出现尿浊、腰痛、水肿、阳痿、遗精、癃闭等肾系并发症；若肝肾亏虚，精血不能上承于目，目络瘀阻，则视物模糊，甚则目盲失明；若痰浊瘀血痹阻四肢脉络，则肢体麻木疼痛或肢端坏疽等。
3）随着病程迁延日久，阴损及阳，或因治疗失当，过用苦寒伤阳之品，致阴阳俱虚。若脾阳亏虚，肾阳衰败，水湿潴留，浊毒内停，壅塞三焦则出现全身浮肿，四肢厥冷，纳呆，呕吐，恶心，面色苍白，尿少尿闭等糖尿病肾病尿毒症征象。若心肾阳衰，水湿浊邪上凌心肺则出现胸闷心悸、水肿喘促、不能平卧等并发心力衰竭征象。
也有少数患者起病急骤，病情严重，直伤阴津，阴不敛阳，虚阳浮越而可见面赤烦躁，头疼呕吐，皮肤干燥，目眶下陷，唇舌干红，呼吸深长，有烂苹果样气味等酮症酸中毒危症。
【治疗】
先予以基础治疗，开展宣教工作，饮食结构调整，适量活动，做好血糖和尿糖的监测。观察4周后仍未改善者，可予以药物干预。
1．磺酰脲（SU）类药 SU类药适合非肥胖的2型糖尿病患者，可单独或与其他口服抗糖尿病药物或胰岛素联合应用。常用磺酰脲药物有：格列苯脲（优降糖）2．5～15mg／d，瑞易宁5～10mg／d，格列齐特（达美康）80～160mg／d，格列波脲（克糖利）25～75mg／d，格列喹酮（糖适平）30～180mg／d，甲苯磺丁脲（D860）0．5～3．0g／d，格列吡嗪（美吡达或优哒灵）2．5～20mg／d。
用药期间应注意低血糖，胰岛素血症，消化道症状，过敏以及增重等不良反应发生。对1型糖尿病，糖尿病并发酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，或已有严重肝、肾功能损害者，或2型糖尿病患者伴应急状态者（如感染、手术、创伤、分娩等）禁用或慎用。
2．双胍（BG）类药 BG类药物较适合肥胖的糖尿病患者，不同剂量有不同作用。如二甲双胍，剂量0．5～1．0g／d具有抗高血糖作用；1．5～3．0g／d能改善胰岛素敏感性。少数患者服药后有胃肠道不适、乳酸性酸中毒等不良反应。对肝肾功能不全，妊娠，心功能不全，休克，慢性肺功能不全等引起的低氧血症、脱水、严重感染、创伤、手术、新近心肌梗死者、酗酒者、活动性溃疡者禁用或慎用。
3．α-糖苷酶抑制剂（α-GDI） 1型、2型糖尿病患者均可应用，能降低餐后高血糖，有利于血糖控制。也可与磺酰脲类、双胍类药物、胰岛素联合应用。常用阿卡波糖（拜糖苹）50～100mg，每日3次。倍欣0．2～0．4mg，每日3次。上述药物均在餐时服用。
该类药物与SU或与胰岛素联用时会引发低血糖。对肠道炎症、慢性肠道疾病或消化不良、肠梗阻、腹水、肝肾功能异常、急性感染发热、孕妇、儿童及酗酒者禁用或慎用。
4．非SU类胰岛素促分泌剂 诺和龙，剂量0．5mg，每日3次（餐时服用）。(https://www.daowen.com)
5．噻唑脘二酮制剂（TZD） 吡格列酮和罗格列酮等噻唑烷二酮类药物，能减轻高血糖和高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗；对2型糖尿病伴有肥胖者，能促进胰岛素刺激的葡萄糖利用；无胰岛素存在时，它们无降血糖作用，故在非糖尿病人群不引起低血糖。与胰岛素或双胍类合用能进一步控制血糖，改善糖耐量，因此能延缓糖尿病的发展。适用于胰岛素抵抗、每日使用胰岛素＞40u，而HbA1c仍≥8．5%的2型糖尿病患者。剂量为罗格列酮2～4mg，每日1～2次；或吡格列酮15～30mg，每日1次。
服药期间定期检查肝功能，警惕药物引起水肿和血液稀释，红细胞和血红蛋白降低等不良反应。
6．胰岛素 严格掌握胰岛素治疗的指征：①1型糖尿病患者；②2型糖尿病患者经饮食控制、运动和口服抗糖尿病药治疗，血糖控制不理想者；③难以分型的消瘦糖尿病患者；④妊娠期糖尿病或糖尿病伴妊娠；⑤糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗性昏迷；⑥糖尿病合并感染、手术、急性心肌梗死、卒中等应激状态和严重糖尿病血管并发症以及活动性肝病等。
7．辨证论治 临床主要分为阴虚热盛型、气阴两虚型、阴阳两虚型3型。
阴虚热盛
多见于糖尿病早期，病程短，病情轻，无并发症，胰岛素水平正常或偏高，胰岛素分泌尚处于代偿期，此时以热盛为主。
［主证］ 口渴引饮，易饥多食，心烦失眠，尿多便秘，伴有急躁易怒，面红目赤，心悸怔忡，头晕目眩。舌红苔黄，脉弦数。
［治则］ 清热养阴。
［方药］ 白虎汤、竹叶石膏汤、玉女煎等。
气阴两虚
多见于糖尿病中期，病程长，病情重，并发症轻微，胰岛素分泌延缓，胰岛储备功能不足，气阴两虚以气虚为主。
［主证］ 疲倦乏力，心悸气短，头晕耳鸣，自汗盗汗。伴有面色少华，心烦失眠，遗精早泄，口渴喜饮。舌质淡红，舌体胖大，少苔或花剥，脉细或细数无力。
［治则］ 益气养阴。
［方药］ 生脉饮、补心丸等。
阴阳两虚
为糖尿病的进一步发展的阶段，合并有严重并发症，胰岛素水平降低，分泌不足，胰岛素释放曲线低平，提示胰岛功能明显受损，以阳虚为主。
［主证］ 精神萎靡，形寒肢冷，大便泄泻，阳痿遗精；伴面色苍白，疲倦乏力，面目浮肿，腰酸耳鸣。舌淡苔白，脉沉迟或沉细无力。
［治则］ 温补肾阳，滋补肾阴。
［方药］ 肾气丸、右归丸等。
上述分型大致与糖尿病早、中、晚3个阶段相吻合，而血瘀贯穿疾病的始终，因此常伴有肢体麻痛，胸痹心痛，中风偏瘫，手足紫暗等。治疗时可根据血瘀的程度合并应用活血化瘀方剂，如桃红四物汤、补阳还五汤；或相应药物，如桃仁、红花、丹参、赤芍、当归、牛膝、葛根、水蛭等。此外，糖尿病患者还常兼有湿浊证候，表现为脘腹胀满，纳呆恶心，渴不多饮，口有秽臭，肢体重着，舌红苔黄腻，脉滑数等，应予以健脾燥湿，方用二陈汤、平胃散等加减。常用药物为半夏、陈皮、苍术、白术、泽泻、茯苓等。
【糖尿病的中西医结合防治】
目前对糖尿病的防治还存在许多问题，一是发病率呈上升趋势，二是对慢性并发症缺乏有效防治手段。中西医治疗糖尿病各有优势，西药治疗降糖效果迅速，但有一定不良反应。中药治疗对改善患者的临床症状，防治并发症有一定益处，但作用缓慢、降糖力度小。中西医如能优势互补，则对提高疗效，减少不良反应，延缓、减轻糖尿病慢性并发症的发生都会产生积极影响。
目前在降血糖方面中西医结合途径主要为：①以中医辨证为基础，吸收现代药理研究的成果合理选择药物配伍，提高临床疗效。经药理研究证实具有降血糖作用的中药，属补气类的有：人参、西洋参、黄精、山药等；养阴类的有：地黄、知母、地骨皮等；滋补肝肾类的有：枸杞子、淫羊藿、山萸肉等；清热化湿类的有：黄连、黄芩、大黄、桑叶、桑白皮等；活血化瘀类的有：当归、丹参、葛根等。经临床与实验研究证实，中药的降糖作用是多环节、多靶点的，如刺激胰岛B细胞释放胰岛素、增加胰岛素受体数目或提高其亲和力、促使周围组织对糖的利用、拮抗升糖激素等。②中医辨证论治配合小剂量西药降糖。国内5家医学院与法国合作，采用随机双盲方法对中西药合用疗效作评价，结果表明，中药黄连、黄芪和金银花等组成的复方，与格列本脲联用可进一步降低单用西药患者的餐后血糖水平。另有报道用小檗碱（黄连素）与小檗碱加小剂量格列齐特（达美康）两种方法治疗老年2型糖尿病，并与单用格列齐特作比较。结果显示，小檗碱组有效率为72．3%，格列齐特组为70%，小檗碱加格列齐特组为95%，3组中以小檗碱加小剂量格列齐特组最佳。在中西药复方消渴丸（天花粉、生地黄、葛根、山药等加格列本脲）与格列本脲的疗效对比研究中发现（消渴丸组102例，格列本脲组57例），消渴丸组比格列本脲组餐后2h血糖及24h尿糖的下降作用更明显和持久，对糖尿病并发症状的改善也更明显；同时发现消渴丸还有降低三酰甘油、胆固醇的作用，能更好地纠正糖尿病合并的脂质代谢异常。
【糖尿病慢性并发症的治疗】
糖尿病慢性并发症的发生、发展受多种因素影响，对其应进行综合防治，要注重对包括血压、血糖、血脂在内的多因素控制，抑制慢性并发症的基本病理改变，缓解大血管病变和微血管病变的发生和发展。防治措施主要应包括以下几个方面。
1．控制血糖 血糖的控制是多方面的，包括健康教育、饮食、运动、心理和血糖监测。血糖控制应是全天候的，要保持血糖持久而平稳地处于大致正常范围，包括空腹和餐后。血糖控制的理想目标为：空腹自测血糖4．4～6．1mmol／l，餐后2h自测血糖＜8．0mmol／l，糖化血红蛋白＜6．2%。
2．控制高血脂 高血脂是糖尿病（尤其是2型糖尿病）常见的并发症。这些患者在糖尿病发生前即有高脂血症，积极控制高脂血症是防治糖尿病慢性并发症十分重要的一环。
3．醛糖还原酶抑制剂（ARIs） 机体在高血糖环境下，葡萄糖代谢的多元醇通路激活，醛糖还原酶是多元醇通路的重要限速酶，ARIs能有效地抑制多元醇通路，对糖尿病慢性并发症有防治作用。目前用于临床的醛糖还原酶抑制剂主要有：素比尼尔（Sorbinil）、托雷斯萘（Tolrestat）等，但该类药物价格贵且因不良反应大，应用受到极大限制。
研究资料表明，中药黄芪、丹参、龙胆草及中药单体槲皮素、水飞蓟宾、黄芩苷、葛根素、柚皮素等有较好的抑制醛糖还原酶的作用。
4．蛋白质非酶糖化抑制剂 蛋白质非酶糖化是指葡萄糖的醛基与蛋白质分子中的赖氨酸或羟赖氨酸结合形成糖基化蛋白质，最终形成糖基化终末产物。后者造成蛋白质功能和结构的一系列变化，并参与糖尿病慢性并发症的发生、发展。抑制和阻断蛋白质糖基化，减少糖基化终末产物的形成是防治慢性并发症发生的关键。氨基胍可选择性地抑制早期糖化产物，防止糖基化终末产物的形成，有效地防治糖尿病慢性并发症。
在动物实验中证实中药单体槲皮素、水飞蓟宾等能减少主动脉胶原、肾皮质、晶体等蛋白质中糖基化终末产物含量，同时能减少尿白蛋白及总蛋白的排泄，还能阻断氧化作用。槲皮素、水飞蓟宾等既能抑制醛糖还原酶，又能阻滞蛋白质非酶糖化和氧化，目前化学合成药物中尚无此类作用的药物。
5．血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI降压作用可靠，对糖尿病慢性并发症有一定防治作用，还能抑制动脉平滑肌细胞增生，防治动脉粥样硬化。在糖尿病肾病微量蛋白尿期，应用ACEI可明显减少尿蛋白排泄及延缓肾功能不全的进展。目前临床常用的ACEI有卡托普利、依那普利、培哚普利和贝那普利等。
6．胰岛素抵抗治疗剂 高胰岛素血症和胰岛素抵抗是糖尿病慢性并发症的一个重要原因。一项调查表明：在新诊断的2型糖尿病患者中，已有50%存在大血管病变，12．4%存在微量白蛋白尿，8%存在周围神经病变，15%存在视网膜病变，15%有高三酰甘油血症。说明这些慢性并发症并不是继发于高血糖血症，而很可能是在胰岛素抵抗或高胰岛素血症的基础上发病。因此，治疗胰岛素抵抗和降低血胰岛素浓度对慢性并发症的防治有一定作用。临床常用的药物有二甲双胍、噻唑烷二酮类药物等。
研究发现，中药黄芪、黄连、大黄、金银花等，有增加胰岛素敏感性作用。动物实验表明，人檗碱、大黄、番石榴的降糖成分单黄酮均有促进糖尿病大鼠胰岛素受体结合力的作用。有报道加味桃核承气汤具有促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗的双重作用。
7．血管紧张素受体拮抗剂 肾素—血管紧张素系统在糖尿病慢性并发症，尤其是糖尿病肾病的发生、发展中具有重要的作用，故血管紧张素受体拮抗剂可用于糖尿病肾病的防治，该类药物有氯沙坦和缬沙坦等。
8．其他 能直接和间接防治糖尿病慢性并发症的有：自由基清除剂、肌醇和维生素类等。
（陈剑秋）