性 早 熟
第二十七章 性 早 熟
【概论】
性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期特征提早出现。近年来本病的发生率显著增高，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示，目前上海地区儿童性早熟的发病率约为1000／10万。本病女孩较男孩多见，男女比例约为1∶5。
【病因和病理】
按性早熟的发病机制，可将性早熟分为真性、假性及部分性3类（表27-1）。
表27-1 性早熟的常见病因
1．真性性早熟 也称为中枢性或促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟。由下丘脑—垂体—性腺轴提前发动，并且功能亢进所致，在男性可排精，女性可排卵，生殖能力提前出现。
（1）特发性性早熟 绝大多数真性性早熟属于特发性性早熟，约占女性病例的80%以上，男性病例的40%。系因下丘脑的神经内分泌调节功能异常，中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势，使下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH，导致下丘脑—垂体—性腺轴提前发动并且功能亢进。
（2）中枢神经系统病变 少数的真性性早熟是因中枢神经系统的器质性病变累及下丘脑—垂体，使之促性腺功能提前活跃，可有病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、鞍上蛛网膜囊肿、脑积水及下丘脑、垂体、松果体等部位的肿瘤。常见的肿瘤为视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等。下丘脑错构瘤（hamartoma）多位于第三脑室底灰结节与乳头体之间，是异位的神经组织过度增生形成，属先天发育的异常，其中含有异位的分泌GnRH的神经元，不受正常负反馈机制的抑制，当GnRH呈脉冲样释放时即可引致性早熟。
（3）原发性甲状腺功能减低 因T3、T4分泌过少，负反馈作用减弱，导致下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）分泌增多，刺激腺垂体泌乳素（PRL）、促甲状腺素（TSH）分泌增加，而TSH、FSH、LH均为糖蛋白，三者具有共同的α链，当腺垂体TSH合成过多时，过剩的α链可引起FSH、LH的合成、分泌也同时增加，从而导致女孩乳房发育，男孩睾丸增大。
2．假性性早熟 也称为外周性或非GnRH依赖性性早熟。由于内源性或外源性性激素的作用，导致生殖器官提早发育、第二性征提早出现，在女孩甚至引起阴道流血。但是由于血液中存在的大量性激素对下丘脑—垂体产生显著的负反馈抑制作用，患儿的下丘脑—垂体并未启动，故并不具备生殖能力。
（1）McCune-Albright综合征 因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变所致。
（2）家族性高睾酮血症 仅发生于男性，因LH受体的基因发生点突变，导致该受体在无LH刺激下发生自主性的功能激活，从而产生性腺自主性的功能亢进。在女性由于卵巢无FSH的联合作用，仅LH受体的功能激活尚不足以启动其性腺类固醇激素的合成及卵泡发育，所以不引起性早熟表现。
（3）肾上腺疾患 先天性肾上腺皮质增生症是引起典型假性性早熟的一个常见疾病。本症是一组由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶先天性缺陷所导致的疾病。酶缺陷的结果是一方面导致糖皮质激素和盐皮质激素合成途径的终产物不足，其中皮质醇缺乏可反馈地引起垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并可引起皮肤、乳晕、外生殖器色素沉着，而醛固酮缺乏可引致一系列失盐的表现；另一方面又导致皮质激素生物合成途径的中间产物堆积，由于患儿肾上腺皮质合成雄激素途径的各种酶并无缺陷，因此大量堆积的中间产物势必经该途径产生大量的脱氢异雄酮及雄烯二酮，造成患儿体内雄性激素异常增多。脱氢异雄酮可促进骨骼的生长，促进毛发特别是阴毛、腋毛的增生以及阴茎、阴蒂的发育，当体内的脱氢异雄酮自幼即持续的异常增高时，在男孩可引起假性性早熟，而在女孩则引起异性性早熟（外生殖器假两性畸形）。
除了先天性肾上腺皮质增生症外，肾上腺后天发生疾病，如肾上腺肿瘤或增生。若产生过多的性激素，也会导致假性性早熟，但临床上比较少见。
（4）性腺肿瘤 因瘤体自律性分泌大量性激素所致。常见的为卵巢囊肿，卵巢的恶性肿瘤如颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤临床上也可见。睾丸间质细胞瘤比较少见。
（5）异位产生促性腺激素的肿瘤 瘤体产生促性腺激素样物质，也可刺激性腺分泌过多性激素。常见的绒毛膜上皮癌及畸胎瘤可分泌绒毛膜促性腺激素（HCG）、肝母细胞瘤可分泌类似LH样的物质。
（6）摄入外源性的性激素 大量或长期服用含有性激素的药物或食物，或使用含性激素的护肤用品，均可引起血液中性激素水平上升，导致假性性早熟，这种情况近年来有逐渐增多的趋势。临床上较常见的是儿童误服避孕药，往往误服1～2片即可引起明显的假性性早熟症状。此外，如果儿童较长期的服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂，由于其中含有较多的性激素，甚至促性腺因子，也可以引起假性性早熟。
3．部分性性早熟 也称为不完全性性早熟。
（1）单纯性乳房早发育 可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立，当卵巢分泌的雌激素增多时，垂体FSH的分泌无明显减少，造成一时性的血液中E2及FSH均增高所致。此外，摄入外源性的性激素也可能在一段时间里引起单纯性乳房早发育，日久后才导致内生殖器官的异常发育。
（2）单纯性阴毛早现 可能由于患儿的肾上腺皮质过早的分泌脱氢异雄酮或阴毛、腋毛的毛囊上的受体对脱氢异雄酮过早的敏感有关。
【诊断】
女孩于8周岁以前，男孩于9周岁以前出现性征，或女孩月经初潮发生在10周岁以前，即可诊断为性早熟。也可以比当地人群开始青春发育的平均年龄低2个标准差以上作为判断标准。
对性征过早出现的患儿，首先应确定是同性还是异性，其次确定性征发育程度及各性征是否相称，再应区分真性还是假性，最后则区分其病因系特发性还是器质性。详细询问病史，全面体格检查，并选择下列实验室检查作出鉴别诊断。
1．骨骼发育指标的检测
（1）骨龄 真性性早熟及先天性肾上腺皮质增生症患儿骨龄往往较实际年龄提前，且病情越重，病程越长，提前也越甚；单纯性乳房早发育者骨龄不提前，而原发性甲状腺功能减低者骨龄显著落后。根据X线片上长骨干骺端软骨板的宽度还可判断患儿的生长潜力。末节指骨的干骺端软骨板变窄，其骨干与骨骺接近融合时，就标志着身高的快速增长期结束，进入减慢增长期。当桡尺骨的干骺端软骨板消失，骨干与骨骺融合时，四肢的长骨已不再增长，即身高的增长已基本停止，至多脊柱也即坐高还能增长1～2cm。
（2）骨矿含量及骨密度 真性性早熟患儿的骨矿含量及骨密度大多较同龄儿显著增高，提前出现增长速率的峰值，且病情越重、病程越长、增高也越显著。但约有1／3的患儿骨矿含量及骨密度低于同龄儿，骨盐沉积明显不足。可能是由于性发育提前，骨骼生长加速，对钙及维生素D的需求增加，但又明显摄入不足所致。
（3）骨钙素 真性性早熟患儿的血清骨钙素水平提前出现正常青春期才出现的典型升高。
2．盆腔B超 盆腔B超检查对判断子宫、卵巢的发育程度及确定卵巢有无占位性病变十分有价值。可观察子宫的形态，青春期前未发育的子宫呈管型；青春发育后，子宫体逐渐增大；青春后期子宫发育已接近成人的形态，呈琵琶型。还可通过测定子宫、卵巢的各径线，计算子宫卵巢的体积并测定子宫内膜厚度，还可观察卵巢内卵泡的直径及数目，如果卵巢内出现数个大于0．4cm的卵泡，即表示青春发动已开始，卵泡直径大于1．5cm，则即将排卵。据此可判定患儿病情的严重程度。经过有效的治疗，子宫卵巢的体积会回缩，增大的卵泡会消退，故还可用来考核疗效及调整治疗方案。此外，还可确定卵巢有无占位性病变。
3．性激素测定 性激素分泌有显著的年龄特点。男孩血清睾酮、女孩血清雌二醇均在2岁前较高，2岁后下降并持续维持在低水平，至青春期再度升高，其水平与发育程度密切相关。性早熟患儿的性激素水平较正常同龄儿显著升高，且病情越重，性激素水平越高。性腺肿瘤者，性激素水平往往增高极甚。先天性肾上腺皮质增生症患儿血清ACTH、17α-羟孕酮及脱氢异雄酮均显著升高。
4．促性腺激素测定 测定促性腺激素水平对鉴别真性和假性性早熟意义较大。真性性早熟者血清促性腺激素水平升高，假性性早熟者由于血液中大量性激素对下丘脑—垂体的负反馈抑制作用，使其血清促性腺激素的水平明显低下，而分泌促性腺激素肿瘤者，则血清促性腺激素显著升高。促性腺激素的分泌也具有与性激素类似的年龄差异，此外在青春期的早期阶段，其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放。因此一般认为，一次血标本特别是白天抽取的一次血标本往往不能反映其真正的分泌水平。如果能留取夜间12h的尿液标本测定则意义较大。但近年来出现的一些高灵敏度检测LH的实验方法，如免疫放射、免疫荧光法，特别是化学发光法，能够从白天随机抽取的一次血标本对中枢性性早熟作出有效的鉴别。采用这些检测方法测定血清LH水平，青春期前的儿童测不出，但对真性性早熟者中50%～70%的女性患儿、更高比例的男性患儿均可明显测出。如果以睡眠时采集的系列血样来检测，则比单次随机的血标本更有效，并能反映出LH的脉冲分泌情况。
5．GnRH兴奋试验 采用人工合成的GnRH静脉注射，能够显著地促进腺垂体内贮存着的促性腺激素释放，通过注射前及注射后血液中促性腺激素水平变化的测定，可反映垂体促性腺激素的贮备状况，对鉴别真性及假性性早熟很有价值。真性性早熟者注射GnRH 15～30min，血清LH、FSH的水平成倍升高，而假性性早熟者无反应。单纯性乳房早发育者仅稍有增高。GnRH兴奋试验的反应对真性性早熟患儿的临床分型及治疗方案的选择也有重要意义，快速进展型者LH峰值大于10IU／L，LH／FSH大于1；而缓慢变化型者LH峰值小于10IU／L，LH／FSH小于1。
6．头颅磁共振显像（MRI） 头颅MRI具有多方位成像、不受骨骼伪影干扰、对软组织有良好分辨率等优点，能清楚显示下丘脑、垂体、松果体及其邻近部位的病变，如果采用顺磁性造影剂能更进一步提高对微细病变的检测率。因此是目前诊断下丘脑、垂体疾病最理想的影像检查技术，对器质性病变所致真性性早熟的病因诊断，如下丘脑错构瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等的确诊很有价值。而头颅X线断层扫描（CT）检查，由于可引起儿童垂体的放射性损伤，尤其是处于青春发育阶段的垂体对放射线更敏感。此外骨骼伪影明显地干扰软组织病变的判断，故若性早熟患儿疑为下丘脑、垂体、松果体或邻近部位病变所致者，应作头颅MRI的检查，而不宜作头颅CT检查。
7．其他 肾上腺B超及放射性核素显像有利于肾上腺皮质增生及肿瘤的诊断，长骨X线摄片可鉴别多发性骨纤维结构不良。
【临床表现】
1．真性性早熟
（1）特发性性早熟 以女孩多见，占真性性早熟女孩的80%以上，男孩的40%。部分患儿有家族史。绝大多数在4～8岁出现，也有婴儿期发病者。发育顺序与正常青春发育相似，但提前并加速。女孩首先出现乳房发育，可有触痛，继而外生殖器发育、阴道分泌物增多及阴毛生长，然后月经来潮和腋毛出现。开始多为不规则阴道流血，也无排卵，以后逐渐过渡到规则的周期性月经，故有妊娠的可能。男孩首先出现睾丸及阴茎增大，以后可有阴茎勃起及排精，并出现阴毛、痤疮和变声。在性发育的同时，患儿的骨骼生长加速，骨骺提前融合，故暂时较同龄儿高，但成年后身材往往较正常人矮小。患儿的智能及心理状态则与其实际年龄相称。不同患儿临床表现及发展速度可有较大差异，一般可分为缓慢变化及快速进展两种类型。缓慢变化型者初诊时病程往往不超过1年，病情较轻，乳房为B2期，卵巢较同龄儿稍增大，子宫无明显增大或稍有增大，血清E2水平低于20μg／L，GnRH兴奋试验的LH峰值小于10IU／L，LH／FSH小于1，骨龄比实际年龄提前少于2年。此型患儿病情发展较慢，骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对最终身高的不良影响相对较轻。而快速进展型者病程较长，病情较重，乳房大于B2期，子宫卵巢明显增大，阴道分泌物增多，血清E2水平大于20μg／L，GnRH兴奋试验的LH峰值大于10IU／L，LH／FSH大于1，骨龄比实际年龄提前大于2年。此型患儿病情进展迅速，发育的时相明显偏短，大多在出现乳房发育后1．5年甚至更短即出现月经初潮，如果未经恰当的治疗，随着病程进展，患儿的骨骼成熟加速、骨骺提前融合趋势加剧，约有半数患儿最终身高不足150cm。
（2）颅内肿瘤 男孩多于女孩。先出现性早熟表现，病情发展至一定阶段出现中枢占位性症状，故应警惕。肿瘤多位于第三脑室底、下丘脑后部，故常可伴有多饮、多尿、过食、肥胖等表现。
（3）原发性甲状腺功能减低 部分甲状腺功能减低的女孩乳房发育，男孩睾丸增大，但是这些患儿均具有其原发病特有的临床征象，如怕冷、乏力、少动、纳差、便秘、浮肿、贫血、皮肤粗糙、反应迟钝、智能低下，体格发育不仅不加速，反而明显的落后，骨龄延迟。因此遇到性征发育提前，但身材却较同龄儿还矮小、体格发育落后的患儿应考虑到本病的可能，及时检查甲状腺功能，以明确诊断，给予甲状腺素替代治疗后，性征会消退。
2．假性性早熟
（1）McCune—Albright综合征 患儿几乎均为女性，乳房增大，乳晕色素增深，外生殖器发育，常有不规则阴道流血。此外，可有单侧或双侧多发性的骨纤维结构不良，X线片上显示骨质有局灶性的毛玻璃样的改变，如果面部的骨骼受累，可引起面部两侧不对称。四肢长骨受累时，同侧肢体的皮肤有片状的棕褐色的色素沉着（牛奶咖啡斑）。常伴有多种内分泌腺的功能异常，如结节性甲状腺肿、结节性肾上腺皮质增生、垂体生长激素分泌过多及高泌乳素血症等。
（2）家族性高睾酮血症 患儿均为男性，2～3岁即可发病。睾丸仅轻微增大，阴茎增长、增粗，阴毛早现。睾丸活检可见间质细胞增生成熟，精曲小管发育。血清睾酮水平显著升高，但血清LH的基础水平与青春期前一致，无脉冲分泌，对GnRH兴奋试验无LH、FSH升高的应答反应，这是与GnRH依赖性性早熟的主要区别之处。骨骼生长加速、骨龄提前。
（3）先天性肾上腺皮质增生症 未及早诊断而延误治疗的患儿，因体内脱氢异雄酮持续地异常增高，在男孩可引起阴茎显著增大，阴毛早现，阴囊色素较深，但睾丸不增大，与同龄儿相当，也不提前排精的假性性早熟表现，同时骨骼生长加速，身高的增长明显超过同龄儿，但由于骨骺提前融合，故成年后身材明显较矮，体态粗壮；女孩除了出现骨骼生长加速与最终身材较矮外，还可引起体态粗壮、肌肉发达、毛发浓密、声音低沉等男性化的表现，外生殖器呈现阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，阴道尿道共同开口等假两性畸形改变，并伴有原发性闭经。
（4）卵巢肿瘤 因瘤体自律性的分泌大量雌激素，导致患儿乳房发育，乳晕及小阴唇色素沉着，阴道分泌物增多，并可有不规则阴道流血。肿瘤切除后，阴道流血停止，第二性征可完全消退。小儿的卵巢囊肿大多可逐渐自行消退，但有再发可能，如果持续不退，逐渐增大，日后可成为成年期的卵巢囊肿，需手术切除。(https://www.daowen.com)
（5）摄入外源性性激素 误服避孕药会导致典型的假性性早熟表现。往往误服1～2片避孕药，在女孩就会引起乳房增大，乳晕及小阴唇显著的色素沉着，阴道分泌物增多，甚至出现不规则的阴道流血。在男孩也会引起乳房增大，乳晕色素沉着，但睾丸、阴茎并不增大。服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳的制剂后，表面上看来小儿食欲增加、精神活跃、生长加速，殊不知这是激素异常刺激的结果，如果长期大量服用，在女孩也会引起乳房增大，乳晕色素较深，阴道分泌物增多，甚至出现不规则的阴道流血，而在男孩可引起乳房增大，乳晕色素变深，有的还会导致睾丸、阴茎增大。
小儿服用含有上述物质的制剂后，是否出现假性性早熟，除了与摄入量的多少以及时间长短有关外，还与小儿本身的体质有密切关系。不少小儿服用后并无异常表现，这主要是由于儿童时期体内自身的性激素水平极低，生殖器官处于未发育的幼稚状态。如果摄入的性激素量较少，时间较短，往往不足以引起性早熟，更不至于对身高的增长产生不良的影响。而那些产生了假性性早熟的患儿，除了摄入的性激素量较多、时间较长外，还可能与机体对此类制剂中所含性激素和促性腺激素样物质的敏感性较高有关。
3．部分性性早熟
（1）单纯性乳房早发育 女孩为主，多在4岁以前出现，2岁以下更多。乳房增大但无乳头、乳晕增大或色素沉着，不伴有其他性征发育，也不出现生长加速。病程呈自限性，大多于数月或数年内回缩，或持续存在，个别的发展为真性性早熟。
（2）单纯性阴毛早现 多为女孩，自5～6岁即有阴毛、腋毛出现，伴有生长加速，但无其他性征发育。临床上比较少见。
【中医对性早熟的认识】
中医认为发生性早熟的内因主要是体质的异常，患儿大多属阴虚内热型的偏颇体质，本身潜在着容易出现阴虚火旺、阴虚阳亢的病理倾向，且对相应的病邪即致病因素存在明显的易感性。具有此类偏颇体质者，如果长期营养过剩，过食膏粱厚味，则进一步耗阴动火，或者长期受到环境类激素污染物的作用，或者大量、长期摄入含有性激素的药物或食物，或者反复受到社会心理方面不良因素的影响，更多的情况则是受到上述外界致病因素的综合作用，会导致肾阴、肾阳的平衡失调，出现肾阴虚而相火旺（命门火旺），使生长发育加速，青春期的特征提前出现，表现为骨骼生长加速、成熟提前，且因天癸早至，导致生殖功能提早成熟，男孩溢精，女孩开始排卵，出现月经，且性征提前出现。此外，患儿大多还伴有一系列肾阴虚相火旺的征象，如怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。
至于年幼小儿发生单纯乳房早发育等部分性性早熟，主要是由于年幼儿脏腑娇嫩，阳既未充，阴亦不足，属“稚阴稚阳”之体，病理上容易发生阴阳的不平衡，如果出现一时性的肾阴虚相火旺则可导致第二性征提前出现，但随着机体的生长发育，调节功能增强，使阴阳恢复相对的平衡，则第二性征消退，病程多呈自限性。少数患儿调节功能不完善，逐渐过渡为阴虚内热型的偏颇体质，肾阴虚相火旺证持续存在，则将发展为年长儿的真性性早熟。
【治疗】
1．药物治疗
（1）促性腺激素释放激素拟似剂（GnRHagonist） 促性腺激素释放激素拟似剂是目前治疗真性性早熟尤其是特发性性早熟最有效的药物。这类药物系将天然的GnRH的肽链序列作化学改变后产生的。天然的GnRH为10个氨基酸残基组成的短肽，目前常用的几种GnRH拟似剂都是将第6位的左旋甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基，并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为九肽化合物。目前常用的几种GnRH拟似剂制剂列于表27-2。
表27-2 促性腺激素释放激素拟似剂
注：s．c为每日皮下注射1次；i．m为每月肌内注射1次；n．s为每日分次鼻腔喷雾给药。
早期的制剂需每日皮下注射或鼻腔吸入，近年来又研制出长效的控释制剂，系将药物装在聚乙醇酸—丙醇酸制成的微囊里缓慢释放，可供肌内注射，每月1次，较为方便。疗程需根据患儿的病情、病程及开始治疗时的年龄而定，一般应连续治疗数月至数年，直至接近青春发育的年龄时为止。由于这类药物是GnRH的拟似剂，所以注射后短期内（2～3周）垂体分泌的促性腺激素会有所增加，临床症状会短暂加剧，但3周以后由于GnRH受体发生降调节，垂体分泌促性腺激素即明显减少，临床症状即会缓解，如果持续使用可使促性腺激素及性激素均维持在很低的水平。
对病情较重、病程较长，子宫卵巢已显著增大的患儿，在刚开始注射1～2针时往往会出现阴道流血，这是由于治疗有效后，体内雌激素水平显著下降，原先已增厚的子宫内膜发生突破性出血的缘故。阴道流血的量及持续的时间取决于子宫内膜增厚的程度，大多经数天至十数天会自行停止。此外，这类药物除少数患儿有注射局部刺激症状外，无明显的近期不良反应，但近年来国外报道长期使用可使患儿多囊卵巢综合征的发生率显著增高。
（2）甲羟孕酮（Provera） 系17α-羟孕酮的衍生物，能反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平降低，性征消退，在女孩可中止月经来潮，但对延缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效，故不能防止身材矮小。长期使用在部分患儿会引起体重增加并抑制垂体ACTH分泌。剂量为每日20～60mg分次服，或150～200mg每2周肌内注射1次。甲地孕酮（Megestrolacetate）效价较高，疗效较好，剂量为6～8mg，每日分次服。见效后减量维持。对于病程较长、病情较重，子宫卵巢已显著增大的患儿，在开始治疗的第1～3个月内会引起阴道流血，其原因也是治疗后体内雌激素水平下降所致。此外，这两种药对垂体分泌促性腺激素的反馈抑制作用是高度可逆的，停药2～3个月，其抑制作用即逐渐消失，无不良反应。
（3）达那唑（Danazol） 达那唑系睾酮衍生物，由17α-乙炔睾酮衍化而来。可反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素降低，性征消退。有轻度雄激素作用，可致多毛症、阴毛增生与乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及体重增加，且具有潜在的肝脏毒性作用。剂量为10mg／kg，每日1次口服。
（4）环丙氯地孕酮（Androcur，Cyproteroneacetate） 环丙氯地孕酮系抗雄激素药，与双氢睾酮竞争结合靶细胞的受体，而起拮抗作用，此外还可反馈抑制垂体分泌促性腺激素，使性激素降低，性征消退。对骨龄小于11岁的患儿还有减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用。长期使用也可使体重增加并抑制垂体ACTH的分泌，剂量为70～150mg／m2，每日分次服。
（5）酮康唑（Ketoconazole） 大剂量可通过抑制C17，20裂解酶活性而抑制睾酮的合成，用于假性性早熟。有肝、肾毒性作用。剂量为8～12mg／kg，分次服。
（6）肾上腺皮质激素 用于先天性肾上腺皮质增生症，作为替代治疗，可在一定程度上纠正由于体内缺乏皮质醇及醛固酮所造成的一系列异常。
（7）生长激素 目前采用的是基因重组技术合成的生长激素，与人腺垂体分泌的生长激素在化学结构上完全一致。能够刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增殖，促进四肢长骨的线性生长，从而改善身高。剂量为每日0．1IU／kg，于晚上临睡前皮下注射，模拟垂体分泌生长激素的模式，以达到促进身高增长的最佳效果。
采用GnRHagonist治疗的患儿，骨骼成熟延缓，骨骺融合延迟，这对于那些骨龄显著提前的患儿，无疑为身高的增长争取了宝贵的时间，有利于改善最终身高，但是GnRHagonist的使用又会使垂体分泌生长激素的峰值明显降低，从而导致其身高增长的速度减慢，因此对最终身高的改善又有不利的一面。为了既延长身高增长的时限，又使身高增长的速度不明显减慢，以充分发挥患儿身高增长的潜力，理想的治疗方案是联合使用GnRHagonist及生长激素。临床实践证明，两者联合治疗对改善性早熟患儿的身高确有明显的效果。
生长激素的联合治疗，只有在患儿正处于快速增长期，长骨干骺端软骨板尚有一定的宽度，存在足够的生长潜力时，才能起到比较明显的促进作用。如果女孩月经初潮已来，男孩出现胡须、喉结和变声，身高已进入减慢增长期，长骨骨干与骨骺即将融合，身高增长的潜力所剩无几者，生长激素的促进作用也就十分有限了。
（8）钙剂及维生素D 对于骨矿含量及骨密度低于同龄儿的性早熟患儿应该及时给予足够的钙剂及维生素D治疗，每天应补给元素钙500～600mg，维生素D200IU，其余部分可从日常饮食中摄入。
（9）中医辨证论治 性早熟患儿按中医辨证，均存在不同程度的阴虚火旺征象，且大多十分显著。表现为怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。中医认为性早熟的病机为肾阴虚相火旺。中医所谓的“肾”，主要不是指现代医学的肾脏，而是指机体的神经内分泌调节系统，包括下丘脑—垂体—性腺轴、下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴等。所谓“肾阴虚相火旺”，实质上就是指这些调节轴提前发动和功能亢进。按照中医辨证施治的原则，可给予滋肾阴泻相火的中药，如生地、炙龟板、黄柏、知母等治疗，中成药可用大补阴丸、知柏地黄丸等。对病程较短、病情较轻的患儿疗效较好。对病程较长、病情较重的患儿可采用中西医结合的方法治疗。如可选用甲地孕酮与中药联合治疗，发挥两者的长处，相互取长补短，既能使显著提前的生殖器官及性征发育得到有效的控制，又能明显地改善其骨骼的发育。治疗的恰当，同样能取得与GnRH拟似剂相当的疗效。
当患儿到达正常青春发育的年龄时，则改用益肾填精中药，可使其下丘脑—垂体—性腺轴的功能重新启动，血液中的促性腺激素及性激素的水平上升，从而促使生殖器官及性征的正常发育。常用的益肾填精中药有熟地、龟板胶、淫羊藿、鹿角胶等，中成药可用左归丸、右归丸等。此外，还可用调整月经的中药，促使下丘脑—垂体—卵巢轴正反馈机制的成熟，从而较快地建立起规则的月经周期。
［证候］ 女孩乳房增大、大小阴唇发育、阴道分泌物增多甚至月经来潮；男孩睾丸及阴茎增大，可有阴茎勃起，甚至出现喉结、痤疮、变声和排精。同时伴有怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。
［治则］ 滋肾阴泻相火。
［方药］ 大补阴丸或知柏地黄丸（汤）加减。五心烦热可加莲心；盗汗可加地骨皮、玄参；乳房胀痛明显可加香附、郁金；阴道分泌物多可加椿根、白皮。
2．手术治疗
（1）下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤所致真性性早熟的患儿，可采用立体定向放射外科技术（X刀、γ刀或高能粒子加速器等）治疗。经头颅MRI将肿瘤准确定位后，由计算机自动控制的γ射线或高能粒子聚焦在病灶部位，照射治疗后肿瘤可显著缩小、机化，性征明显消退，而对病灶周围正常的中枢神经组织损伤很小，也无开颅手术的创伤、出血、感染或麻醉意外之虞。这种手术安全、不良反应小、并发症少，且疗效肯定，使此类患儿的预后大为改观。
（2）确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致假性性早熟患儿，应尽早手术切除。
（3）先天性肾上腺皮质增生症所致的女性假两性畸形患儿宜在6个月～1岁行阴蒂切除术，并于青春期后进一步做外阴、阴道整形手术。
【性早熟中西医结合研究进展】
根据对性早熟发病规律的认识，我们制定了在起病时采用滋肾阴泻相火中药诱导其缓解，缓解后巩固并维持疗效，到达正常青春期年龄时改用益肾填精中药，以促使其更好地青春发育的序贯治疗方案。临床上已验证了这套方案能够有效地调整性早熟患儿青春发育的进程并改善其骨骼的发育。近年来进一步采用现代医学实验方法，从神经内分泌调节及基因表达的角度研究了所用中药的作用机制。
1．中药治疗性早熟的作用及机制的临床研究
（1）中药对性早熟患儿下丘脑—垂体—性腺轴功能的调节作用 在治疗过程中监测下丘脑—垂体—性腺轴功能指标，并作盆腔B超测定子宫卵巢体积，结果显示经滋肾阴泻相火中药治疗，随着临床上阴虚火旺症状的显著改善，患儿的血清FSH、LH及E2水平显著下降，GnRH兴奋试验的LH峰值显著降低，反应曲线明显地趋向正常，子宫卵巢明显回缩，第二性征消退。当患儿到达正常青春期年龄后，改用益肾填精中药则可使其下丘脑—垂体—卵巢轴的功能重新活跃，血清FSH、LH及E2水平升高，子宫卵巢增大，第二性征再现并出现月经来潮。结果表明，这两类补肾中药对性早熟患儿的下丘脑—垂体—性腺轴功能具有明显的调节作用，从而可起到调整患儿青春发育进程的作用。
（2）中药改善性早熟患儿骨骼发育的作用 在治疗过程中监测骨骼发育的指标，结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制患儿成骨细胞过度亢进的功能活动，血清BGP水平显著降低，且骨骼的线性生长减慢，骨骼的成熟延缓，从而可防止骨骺的过早融合并改善最终身高。而益肾填精中药则可使其成骨细胞的功能活动重新活跃，血清BGP水平显著升高。结果表明，这两类补肾中药可明显改善患儿的骨骼发育，从而显著改善其最终身高。
2．中药治疗性早熟的作用机制的实验研究
（1）中药调整下丘脑—垂体—性腺轴功能的作用机制 给相当于青春期的大白鼠喂饲滋肾阴泻相火或益肾填精中药后，采用神经生物学实验方法，包括下丘脑内侧视前区推挽灌流及组织匀浆、内侧基底下丘脑脑片孵育及免疫组化等，测定下丘脑促性腺区GnRH的含量、脉冲释放的频率与幅度，以及中枢氨基酸递质、神经肽Y与β-内啡肽释放的变化；采用分子生物学方法——定量的反转录—聚合酶链式反应（定量的RT-PCR），测定下丘脑Gn-RH、腺垂体FSH和LH的信使核糖核酸（mRNA）表达水平。结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放而促进抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β-内啡肽的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活动显著降低，GnRH的基因表达水平显著下调，GnRH的合成及分泌明显减少，从而明显抑制下丘脑—垂体的促性腺功能。而益肾填精中药则可明显抑制神经肽Y的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活跃，GnRH的基因表达水平显著上调，GnRH的合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑—垂体的促性腺功能。结果表明，这两类补肾中药可通过对神经内分泌调节机制的作用，调整下丘脑—垂体—性腺轴的功能活动，这可能是补肾中药可有效地调整性早熟患儿青春发育进程的主要作用机制。
（2）中药改善骨骼发育的作用机制 采用漂浮法原位杂交技术检测下丘脑GHRH mRNA及SSmRNA，采用定量的RT-PCR方法检测腺垂体GHmRNA、肝脏IGF-1mRNA及长骨干骺端IGF-1mRNA、BGPmRNA，在上述实验动物观察到滋肾阴泻相火中药可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使肝脏及长骨干骺端IGF-1、BGP的基因表达也相应显著下调，从而明显抑制下丘脑—垂体—生长轴及成骨细胞的功能活动；而益肾填精中药则可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使肝脏及长骨干骺端IGF-1、BGP的基因表达也相应显著上调，从而明显促进下丘脑—垂体—生长轴及成骨细胞的功能活动。说明这两类补肾中药可在转录水平调节下丘脑SS、腺垂体GH、长骨干骺端IGF-1及成骨细胞BGP的基因表达水平，这可能是补肾中药改善性早熟患儿骨骼发育的主要作用机制之一。
（蔡德培）