慢性阻塞性肺疾病
第十三章 慢性阻塞性肺疾病
【概述】
慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，我国每年死于慢性阻塞性肺疾病的人数约100万，预计在2020年将成为全球第三大致死原因。
1975年在美国胸腔科学会上由美国胸科医师学会首先提出，慢性阻塞性肺疾病是指用力呼气时气流持续减慢为特征的不明原因的疾病。后来美国与WHO共同制定了慢性阻塞性肺疾病的全球倡议（GOLD），所谓慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，可伴有气道高反应性，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。气流受限程度用肺功能加以确定，近代生理学研究表明正常人25岁以上肺功能逐年下降，平均每年下降20～30ml，但慢性阻塞性肺疾病的患者每年下降40～80ml，甚至更多。一般用第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比来判断。
慢性阻塞性肺疾病与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，则能诊断慢性阻塞性肺疾病。因此有咳嗽、咳痰的慢性支气管炎患者被视为慢性阻塞性肺疾病的危险期。支气管哮喘也具有气流受限，但其气流受限具有可逆性，因此不属于慢性阻塞性肺疾病。此外，一些已知病因或具有特征性病理表现的气流受限性疾病，如肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等均不属于慢性阻塞性肺疾病。当然，关于慢性阻塞性肺疾病的定义，还存在一些问题需要探讨。
【病因和发病机制】
引起慢性阻塞性肺疾病的发病机制尚未完全明了，目前普遍认为是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。现有以下几种假说。
1．病因和发病机制
（1）遗传因素 正常人血清中α1-AT是按常染色体隐性基因遗传的。在遗传过程中，正常人群绝大多数均由两个M型等位基因组成的纯合子，遗传表现型为PiMM，携带者的α1-AT血清浓度正常（＞250mg／dl）。由两个Z型等位基因组成纯合子，PiZZ为其表型，其血清α1-AT仅为正常人的10%～15%（＜50mg／dl），携带该遗传表型者为数很少，白种人群中仅约1∶2000（0．05%～0．07%）；此外，与α1-AT缺乏有关的纯合子，其遗传表型为PiSS。至于由两个不同等位基因组合者为杂合子，遗传表型以PiMZ较多（4%～4．7%），其次为PiMS（0．5%）和PiSZ（0．08%～0．14%），其余的杂合子表型则更常见。
（2）蛋白酶和抗蛋白酶失衡学说 参与肺组织降解的主要为肺内弹性蛋白酶，中性粒细胞是弹性蛋白酶的主要来源，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）主要受α1-抗蛋白酶（α1-AT）抑制，NE的另一来源为成纤维细胞、血小板以及平滑肌细胞。肺内抗蛋白酶系统α1-AT主要由血液弥散入肺，倘若遗传性或功能性α1-AT缺乏或蛋白酶系统分泌亢进，造成这两个系统失衡，则会扰乱肺的稳定与平衡系统，促进慢性阻塞性肺疾病的发展。近来，有关基质金属蛋白酶（MMPs）与肺气肿形成的关系引起国内外学者的关注，相关的实验研究证实：MMP-2和MMP-9作为MMPs中两种具有弹性基质分解活性的酶类通过直接和间接作用参与了肺气肿的发生。
（3）氧化损伤假说 烟雾、职业性粉尘等产生的氧化剂促进蛋白酶介导的肺间质降解，并直接降解肺基质组织成分，引起气道肺实质的损伤从而导致慢性阻塞性肺疾病。
（4）感染假说 当机体受细菌、或病毒、或非典型病原菌等感染时，中性粒细胞、单核细胞合成并释放细胞因子，诱导炎症反应，导致慢性阻塞性肺疾病的发生、发展。
（5）免疫失衡假说 如细胞因子白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）以及内源性活性多肽内皮素（ET-1）等与慢性阻塞性肺疾病发病有关。
2．病理学改变 慢性阻塞性肺疾病的特征性病理学改变存在于中央气道、外周气道、肺实质和肺的血管系统。慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程的反复循环发生，致气道壁重构，同时破坏肺毛细血管床。另外，由于肺循环的特点是低压、低阻力和高血流，对血流动力学改变非常敏感，肺毛细血管床一旦减少，小动静脉间形成分流，导致血流通过毛细血管时不能充分氧合，发生缺氧，引起低氧血症和高碳酸血症；此外，物质代谢发生紊乱，血浆蛋白、血清总胆固醇、脂蛋白增加，血液黏度增大，血细胞比容增大和电泳率变慢，导致血液浓而黏，处于高凝状态。
综上所述，慢性炎症反应是慢性阻塞性肺疾病发病的中心环节，气道慢性炎症导致气道壁损伤、气道阻塞、气道阻力增加所致，随着病情的进展，肺气体交换容量的减少，产生低氧血症及高碳酸血症，长期慢性缺氧导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压，并造成肺循环的结构重构，影响心脏。
【诊断】
1．慢性阻塞性肺疾病新定义特点 GOLD提出的慢性阻塞性肺疾病新的定义有以下特点：①进一步突出慢性阻塞性肺疾病是一种以气流受限为特征的疾病。②将以往提出的慢性支气管炎、肺气肿以至肺源性心脏病都统一在慢性阻塞性肺疾病范围内。③明确指出慢性阻塞性肺疾病是一种炎症性疾病，炎症的发生与吸入有害颗粒或有害气体有关。④规定不可逆气体受限的标准为吸入支气管扩张剂后FEV1／FVC＜70%和FEV1＜80%预计值的标准。
2．国内诊治规范 我国在GOLD的基础上制定了慢性阻塞性肺疾病的诊治规范（草案）慢性阻塞性肺疾病与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关，与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。慢性支气管炎是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因后，患者每年咳嗽、咳痰3个月以上，并连续两年者。肺气肿则指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，则能诊断慢性阻塞性肺疾病。
【临床表现】
临床以咳嗽、咯痰、喘息等为主要症状，分述如下：①慢性咳嗽，通常为首发症状。初起咳嗽呈间歇性，早晨较重，以后早晚或整天均有咳嗽，但夜间不明显。②咳痰，咳少量黏液性痰，合并感染时痰量增多，常有脓性痰。③气短或呼吸困难，这是慢性阻塞性肺疾病的标志性症状。④喘息和胸闷。⑤其他，多有长期大量吸烟；有较长期粉尘、烟雾或有害气体接触史。在发病过程中，常有反复呼吸道感染史，冬季发病多；随疾病进展，急性加重变得频繁。
体征：早期体征不明显。通常胸部听诊可有呼气延长或呼气时干啰音。随着疾病加剧，出现胸部过度膨隆，前后径增加，横膈运动受限，呼吸音减低，心音遥远。此外，两肺底或肺野可闻及湿性啰音及（或）干性啰音。
实验室检查：肺功能检查，即根据通气指标提示气流受限的程度，确诊为慢性阻塞性肺疾病。(https://www.daowen.com)
临床分期：①急性加重期。咳嗽咯痰症状加重，咯脓性痰，可伴有发热、白细胞计数增加，X线胸片可见肺内有渗出性病灶，肺功能检测通气指标在短期内有明显下降。②稳定期。病情在一段时间内稳定，无或有轻度咳嗽，无脓性痰，X线胸片提示肺内无渗出性病灶，外周血白细胞计数正数，肺功能各项通气指标较稳定。
临床分级：0级（危险期），慢性咳嗽、咯痰；肺功能仍正常。Ⅰ级（轻度），轻度气流受限（FEV1／FVC＜70%和FEV1＞80%的正常预计值）和通常有慢性咳嗽，咯痰。Ⅱ级（中度），气流受限进一步恶化，且常伴有症状的加重，出现气促，表现为典型的活动后气促。Ⅲ级（重度），严重气流受限（FEV1＜30%的正常预计值）或出现呼吸衰竭或右心衰竭的临床征象，一旦有这些并发症，即使FEV1＞30%的正常预计值的患者也属于重度COPD。
【中医对COPD的认识】
属于中医学“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”、“痰饮”等范畴。中医认为肺胀之因，内有郁结，先伤肺气，复感外邪，肺气不得发泄，则形成肺胀；也有从外感六淫来认识，其中以风寒、风热为多见，患者表现为寒痰、热痰。
《丹溪心法》：“肺胀而嗽，或左或右，不得眠，此痰夹瘀，血碍气而病”，指出了慢性阻塞性肺疾病的主要病机。慢性阻塞性肺疾病的病位在肺，继则影响脾肾，后期及心，多属本虚标实之患。本虚以肺脾肾气虚为主，标实以痰瘀交阻为多，肺脾肾三脏既虚，则肺失通调，脾失健运，肾失摄纳，致痰浊水饮而生，痰浊水饮等有形之邪，必碍无形之气，久则气病及血，血脉运行不畅而致血瘀；反之，瘀血又影响气血津液转输，致痰浊水饮停留。因此，痰瘀互结是慢性阻塞性肺疾病的主要病理因素。
一般认为慢性阻塞性肺疾病的发生、发展是一个由肺气虚→脾阳虚→肾阳虚→阴阳两虚的传变过程，即是本虚易感外邪，又加重本虚的恶性循环的过程，从病理解剖学角度而言，是一个肺气肿逐渐加重的过程，从病理生理学来看，是一种从呼吸系统功能失调，逐渐累及循环、消化、泌尿、自主神经、内分泌、免疫等全身各个系统功能失调的过程。
【慢性阻塞性肺疾病的中西医结合防治】
目前，现代医学针对慢性阻塞性肺疾病急性发作期治疗原则主要是抗感染、平喘化痰、改善肺功能等，此在对症治疗方面确能见效，但对干预慢性阻塞性肺疾病的整体状况而言，结果不够乐观。如，缺乏病因的治疗手段；抗病毒药物的发展依然滞后；对免疫功能紊乱或低下的调节手段仍显不足；对炎症和免疫级联反应干预能力十分薄弱等等，以致慢性阻塞性肺疾病始终位于导致人类死亡或致残主要疾病的前列。这给中医和中西医结合防治慢性阻塞性肺疾病提供了广阔的空间，中医药在抗蛋白酶、抗病毒、调节免疫、拮抗致炎因子和改善机体反应状况等方面，具有明显优势。目前慢性阻塞性肺疾病的中西医结合防治主要有以下几个目标：①积极控制急性加重；②倡导良好的生活方式和生存环境；③对处于本病危险期患者的预防性干预；④针对病因进行治疗；⑤控制或减轻症状；⑥延缓肺功能减损时间和延长患者的存活时间；⑦提高患者的生活质量；⑧减少急性加重的次数；⑨减少现代医学干预的不良反应等。
1．急性加重期的中西医结合防治 在急性加重期，现代医学主要采取消炎、化痰、平喘和改善心肺功能等措施，如消炎选用β内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类等；化痰选用必嗽平等；平喘采用茶碱类、β受体激动剂和胆碱能抑制剂等；并用利尿强心等方法改善患者的心肺功能。中医采用宣肺化痰、清热化痰、通阳化痰，兼顾活血化瘀等治法。
抗感染是治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的基本措施之一。中药通过多种机制发挥抗感染效应，有直接作用于病原体和通过调节免疫间接作用于病原体等。如鱼腥草注射液，其功能为清热、解毒、利湿。药理研究提示，该药对甲3型流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒均有灭活作用，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感杆菌、溶血性链球菌等有明显抑制作用，还能抑制前列腺素合成酶的活性，抑制炎症对毛细血管通透性的增加，并通过舒张气管、支气管平滑肌，缓解平滑肌痉挛，抑制黏液分泌而起到镇咳祛痰的功效，对特异及非特异性免疫均有增强作用，能促进外周白细胞的吞噬功能及免疫球白蛋白形成，提高血清及痰中溶菌酶活力，因此临床上静脉点滴治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期能取得满意疗效。通过调节机体免疫功能等机制达到抗感染作用，如玉屏风散无明显抗菌组分，却能阻断细菌黏附，提高机体防御能力，从而发挥抗感染作用，防止或减轻慢性阻塞性肺疾病的急性发作。复旦大学附属华山医院给上呼吸道病毒感染的患者服用扶正祛邪颗粒，并对淋巴细胞分类计数和血清TNF-α、IL-6、IL-10、IL-2、IFN-γ和IL-4进行检测，发现服用扶正祛邪颗粒组的患者血清TNF-α、IL-6浓度较服药前明显降低，血清IL-2、IFN-γ浓度保持较高水平，Th1／Th2比服药前升高。
不少研究显示宣肺化痰能改善肺通气、降低血黏度。清热化痰、活血化瘀法用于慢性阻塞性肺疾病急性感染期能提高白细胞吞噬功能和降低血黏度。以宣痹通阻、化痰泄浊的瓜蒌薤白半夏汤配伍清热、祛痰药治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作，对咳嗽、咯痰、喘息的有效率为82%，且能有效改善肺功能、血细胞比容、血清IgG等；对金黄色葡萄球菌等4种致病菌有抑菌作用。有学者将清热化痰活血的中药制剂雾化予以慢性阻塞性肺疾病急性发作患者吸入，发现能迅速稀释痰液，减轻胸闷、咳喘，提高PO2，其中50%患者的FEV1增加50～100ml。另外，有医者采用活血化瘀方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，服药后患者的全血黏度、FEV1和FEV1／FVC均较治疗前有所改善。有学者用真武汤合生脉注射液加减治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重取得明显疗效，药理研究表明，附子、红参能增强心脏正性肌力，有强心作用；丹参、桃仁可改善微循环、降低血液黏度；鱼腥草、黄芩、金银花等清热解毒药有抗炎作用。生脉注射液经常被用于慢性阻塞性肺疾病急性加重，其含红参、麦冬、五味子，具有益气养阴，复脉固脱及降低肺血管阻力、改善肺动脉高压、改善微循环、增强心肌收缩力、改善低氧血症状况等作用，其疗效显著于单纯应用西药。
2．稳定期的中西医结合防治
（1）良好的生活方式和生存环境 作为一个慢性阻塞性肺疾病患者，科学的生活方式是慢性阻塞性肺疾病防治的基础，首先是戒烟。实验证明，在吸烟者中，通气受限与中央气道、肺实质的细胞结构改变有关，因此戒烟对于防止慢性阻塞性肺疾病加重是极其重要的环节。其次要注意避免烟雾、有害气体、粉尘等的刺激。注意饮食结构的合理性，保持良好的营养状态，如高蛋白、蔬菜、水果等，制定符合自身要求的饮食计划。对气候的变化应有足够的重视，提高御寒能力。
（2）预防性干预 对处于本病危险期患者的预防性干预，如慢性支气管炎患者，不注意预防则会发展至慢性阻塞性肺疾病，因此要对这类患者采取有效的措施，积极引导与防治，进行有规律的体育锻炼，如散步、太极拳等，平时注意防寒保暖，预防感冒，进行预防性治疗，如用补肾健脾益气的中药结合西医的免疫调节剂，如胸腺素、转移因子、气管炎疫苗和核酪等。
（3）针对病因治疗 已知弹性蛋白酶的损伤作用在肺气肿的发病学中有重要作用。1965年Cross等经气道给木瓜蛋白酶造成了大鼠的肺气肿动物模型，20世纪70年代初也发现木瓜蛋白酶引起肺气肿的严重程度与其水解弹性蛋白酶的能力有关，而与其水解其他底物的能力不相关。1975年Hayes等经气道给猪胰弹性蛋白酶也成功地造成了全小叶性肺气肿的动物模型。进一步的研究表明，中药的连翘、巴戟、丹参、当归和川芎有抑制弹性蛋白酶活性的作用，可防止实验性肺气肿的发生，临床可用于防治肺气肿的发生和发展。据此，平时给患者用一些抗蛋白酶和减轻炎症的中药将有助于肺气肿的防治。
（4）控制或减轻症状 慢性阻塞性肺疾病缓解期治疗侧重于用补肺健脾益肾等扶正方法，将患者机体调整到“阴平阳秘”状态，从而减少急性感染机会，减轻发病程度，阻断疾病的进程。肺动脉高压和心肺功能差是产生慢性阻塞性肺疾病缓解期诸多临床症状的主要病理基础。研究表明，黄芪、当归、丹参、川芎、汉防己、益母草、人参、附子片、葶苈子、北五加皮等益气活血中药能缓解低氧性肺动脉高压，改善心肺功能，进而控制或减轻缓解期慢性阻塞性肺疾病患者的气短乏力和心慌等症状。上海中医药大学附属龙华医院用加味己椒苈黄汤（防己、椒目、制大黄、葶苈子等）治疗慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压且为肾阳虚型，发现能明显降低肺动脉平均压。消化功能减退及脾气虚是慢性阻塞性肺疾病发病的重要环节，从健脾入手可提高慢性阻塞性肺疾病的治疗水平，用中药健脾益气方玉屏风散结合转移因子、胸腺素等，可使慢性支气管炎复发率远远低于单用西药组。有些益气健脾中药，如茯苓、党参、白术、陈皮、甘草等能促进胃蠕动，提高胰腺外分泌功能和小肠吸收，改善糖代谢，提高血浆白蛋白水平，促进中性粒细胞和巨噬细胞吞噬功能，提高T淋巴细胞比值，增强呼吸肌耐力。最近还发现补肾方药可起稳定呼吸道反应性的作用，上海中医药大学创制了补肾益肺胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的患者，研究发现补肾益肺胶囊能够抑制全身IL-8与TNF-α的水平，进而抑制IL-8在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等对气道的浸润、聚集等过程中的作用，干预气道重塑和降低气道高反应性，从而改善咳、痰、喘等症状。
（5）延缓肺功能减损时间和延长患者的存活时间 COPD患者肺过度充气，吸气肌纤维初长度缩短，使收缩力降低。此外，膈肌低平，使曲率半径增大，也影响膈肌收缩力；慢性阻塞性肺疾病患者往往合并营养不良，也使呼吸肌功能减退。因此，慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸与呼吸肌锻炼十分重要，除了常用的呼吸操、腹式呼吸、缩唇呼气、吹笛等，复旦大学附属华山医院曾用中西医结合呼吸康复治疗仪治疗慢性阻塞性肺疾病患者呼吸肌疲劳，气道阻力增加，出现浅促呼吸的情况，该治疗仪集合了体外膈肌起搏器（externaldiaphagu pacemakers，EDP）和穴位刺激仪的优点，既能通过EDP刺激膈神经兴奋膈肌，改善呼吸功能，提高近期疗效；又能通过穴位刺激减轻呼吸道刺激症状，降低气道阻力，改善机体反应性，提高远期疗效。另外，北京中医药大学用益气活血方所进行的实验表明此法对改善慢性阻塞性肺疾病的肺功能有显著效果。家庭氧疗能够改善COPD患者的生活质量，延缓病情的发展。
（6）减少急性发作的次数 COPD的常见中医证型主要有肺气虚、脾虚和肾虚等。许多研究表明：肺气虚患者机体免疫力低下、呼吸功能减退、呼吸道结构异常且炎性细胞增多，对细菌的易感性增加，而气道的反应性增高，用中医补肺汤能够改善上述状况，从而减少急性发作。另外，复旦大学附属华山医院给呼吸道病毒易感人群服用六味汤，应用酶联免疫吸附法检测服药前、服药后2周及服药4周时血清中IL-2、IFN-γ和IL-4的动态变化，同时用流式细胞仪检测上述人群服药前后全血中的淋巴细胞分类计数（CD3＋、CD4＋、CD8＋、B及NK细胞百分比）的变化。结果显示：呼吸道病毒易感人群在服药2周时，血清中的IL-2、IFN-γ水平较服药前明显升高，并且血液中的NK细胞百分比也较服药前升高，服药2周和服药4周时Th1／Th2较服药前明显升高。因此，六味汤在一定程度上能够提高呼吸道病毒易感人群的免疫能力，从而减少因呼吸道病毒感染诱发COPD急性发作。
（7）减少现代医学干预措施的不良反应 皮质激素具有疗效好、不良反应大的特点，长期大剂量使用，会影响HPA轴的功能。研究表明，COPD患者、特别是伴有气道反应性增高者经口服泼尼松30～40mg／d，1～2周后大多数患者FEV1有所上升，其中10%的患者FEV1能增加20%以上。鉴此，复旦大学附属华山医院对处于缓解期，但伴有气道反应性增高的COPD患者，除给予茶碱类、β受体激动剂类等常规药物外，给予泼尼松30～40mg／d 1～2周，对其中有效者，改用较大剂量皮质激素吸入（如二丙酸倍氯米松1500μg／d），并根据中医辨证分型的结果辅以补肾阴（如六味地黄丸）或补肾阳（如金匮肾气丸）的中药，临床疗效明显提高，HPA轴的储备功能得到保护。
（董竞成）