刘孙失和与荆州之争
诸葛亮入蜀后，留关羽守荆州。建安二十四年七月间，关羽以南郡太守麋芳守江陵，将军傅士仁守公安，自率大军攻曹仁于樊城。曹仁派于禁、庞德屯樊北，与樊城为掎角之势。八月间，大霖雨汉水泛滥，于禁等七军被淹。于禁等登高避水。关羽乘大船进攻。于禁降，庞德被擒，不降而死。樊城岌岌可危。陆浑人民杀县吏，南附关羽，关羽皆加官号，给兵，使扰乱曹军后方。有的记载说：这时，自许以南，往往遥应关羽。关羽威震华夏，曹操曾一度考虑徙许都以避其锋。
关羽是三国名将，当时人称关羽、张飞为“万人敌”。但此人孤高自傲，孙权曾遣使为子求婚于羽女，但关羽“辱骂其使，不许婚”（《三国志·蜀书·关羽传》注引《典略》）。关羽在荆州违背了诸葛亮《隆中对》中“结好孙权”的策略。关羽出兵攻樊城，留南郡太守麋芳在江陵，将军傅士仁屯公安。这两个人可以说是关羽的主要助手，但《关羽传》中称他们“素皆嫌羽轻己。自羽之出军，芳、仁供给军资，不悉相救。羽言‘还当治之’。芳、仁咸怀惧不安。”
在当时的曹、刘、孙三角形势中，只有刘、孙联合，才能敌得住曹的压力，才能存在。曹操的经济力量和军事力量都比刘、孙任何一方大得多，刘、孙不联合就敌不住。刘、孙两方面的有识之士，对此也是都有认识的。诸葛亮、鲁肃在这方面是代表人物。刘备，孙权也都能这样做。
但在刘、孙联合中，荆州问题始终是个疙瘩。赤壁之战后，围绕着借荆州的问题孙、刘之间发生了争斗。孙权给陆逊的一封信中，曾评论鲁肃：“劝吾借玄德地，是其一短。”（《三国志·吴书·鲁肃传》）鲁肃索荆州时责备关羽说：“国家区区本以土地借卿家者，卿家军败远来，无以为资故也。今已得益州，既无奉还之意，但求三郡，又不从命。”（同上）孙权、鲁肃所说的借地，借的是江北江陵南郡。赤壁战后，曹操留曹仁守江陵。周瑜围江陵经年，到建安十四年，曹仁弃江陵走，周瑜取得江陵，“权以瑜为南郡太守”（《三国志·吴书·吴主传》）。次年，周瑜死，鲁肃代瑜领兵，以程普领南郡太守，鲁肃、程普俱屯江陵。鲁肃劝孙权以江陵即南郡借刘备，鲁肃改屯陆口，程普改领江夏太守。孙权以荆州借刘备，借的就是江陵南郡，并不是刘备占有的荆州都是孙权借给的。刘备取得益州后，建安二十年，孙权曾与刘备争荆州，结果两家妥协，中分荆州，长沙、江夏、桂阳以东属孙权，南郡、零陵、武陵以西属刘备。孙权以南郡换取了长沙、江夏、桂阳。按理借荆州这问题也该解决了，但孙权并不以此为满足，他等机会要夺占刘备的全份荆州，这已不是还和借的问题了，而是要占有荆州的问题了。
荆州问题的纠缠，并不是借与还的道义问题，而是军事形势上的实质性的斗争。荆州在谁手里，军事上的地理优胜条件就掌握在谁手里。荆州对于蜀汉进取中原，极为重要，对于孙吴保卫江东也是非常重要。荆州为兵家必争的要区，刘、孙在荆州问题上的难以和解，是客观形势所造成的。
建安二十四年七月间，关羽大军北上攻樊，后方江陵、公安空虚。这是孙权夺荆州的好机会。
鲁肃死后，吕蒙接替鲁肃屯陆口。关羽北攻樊，吕蒙上疏孙权说：“羽讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士众还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可禽也。”（《三国志·吴书·吕蒙传》）吕蒙遂假称病重，孙权也明令召吕蒙回建业治病。关羽信以为真，把留在江陵、公安的军队调出一部分赴襄阳。
孙权得到消息，即令吕蒙进兵。吕蒙到寻阳（今江西九江）把精兵埋伏在船舱里，伪装商人船只，昼夜兼行，遂到南郡。士仁、麋芳不战而降。关羽战士家属，尽在江陵，吕蒙都好生款待，问所不足，疾病给医药，饥寒赐衣粮。关羽听得江陵被孙权偷袭，从前线撤回。将士听到家中平安，生活很好，都不愿跟关羽打仗。建安二十四年十二月，关羽败走麦城，至漳乡（今湖北荆门西），被孙权军队擒获，杀死，孙权取得荆州。孙权在偷袭荆州前，已与曹操暗中联络。孙权遣使向曹操称臣。曹操并没有做皇帝，孙权上书称臣，弄得曹操对人说：“是儿欲踞吾著火炉上邪！”（《三国志·魏书·武帝纪》注引《魏略》语）取荆州后，曹操以天子名义任命孙权为骠骑将军，假节领荆州牧。
建安二十五年（220）正月，曹操死，子曹丕继承魏王位。这年十月，曹丕做了皇帝，国号魏，建都洛阳。消息传到成都，刘备以献帝已遇害，于次年四月（221）也即皇帝位于成都，改元章武。史称蜀国为蜀汉。
章武元年（221），刘备率师伐吴，与孙权争夺荆州。刘备以黄权为镇北将军，督江北诸军，自己亲率大军自江南缘山截岭，树栅连营军于夷道猇亭（今湖北宜昌北）。孙、刘两军相持数月，最后，陆逊以火攻，烧刘军营，连破四十余营，大败刘军。刘备夜遁，逃归白帝（今四川奉节）。
与孙权争荆州，刘备部下有不同意见。赵云就是不主张争荆州的，他对刘备说：“国贼是曹操，非孙权也。且先灭魏，则吴自服。操身虽毙，子丕篡盗，当因众心，早图关中，居河、渭上流以讨凶逆，关东义士必裹粮策马以迎王师。不应置魏，先与吴战。兵势一交，不得卒解也。”（《三国志·蜀书·赵云传》注引《赵云别传》）诸葛亮只于军败之后，叹曰：“法孝直若在，则能制主上，令不东行，就复东行，必不倾危矣。”（《三国志·蜀书·法正传》）看来诸葛亮也是不同意伐吴的。刘备的失败，就连魏帝曹丕也有所预料，《三国志·魏书·文帝纪》载：“帝（曹丕）闻备兵东下，与权交战，树栅连营七百余里，谓群臣曰：备不晓兵，岂有七百里营可以拒敌者乎？‘苞原隰险阻而为军者，为敌所禽’。此兵忌也。孙权上事今至矣。后七日，破备书到。”从地理形势看，从巫到夷道猇亭，约三百里，从秭归到夷道猇亭，不过百余里，所谓“连营七百余里”，不知如何算法。陆逊以火攻取胜，亦不知如何攻法。这些，旧史都不能详。
为了争荆州，孙权曾与曹操联络，上书称臣，并接受曹操的封爵，这只是一时的权宜之计。客观形势是：吴、蜀面临着一个共同的强敌——曹魏，唇亡齿寒，吴、蜀重修联盟，才是图存的必然决策。于是，在吴、蜀打了一大规模的战役后，孙权遣使臣到白帝向刘备求和。刘备到此已无力量与孙权争荆州，也就接受孙权和议。222年，孙权与曹魏绝。223年，刘备死。诸葛亮继续执行东和孙吴的方略。229年，孙权即皇帝位，国号吴，建都建业（今南京），改元黄龙。三国鼎立的局面相对稳定。