衰老的进展与衰老学说
目前对衰老机理的解释多种多样，形成了各种学说，如免疫衰退学说神经内分泌学说、自由基学说、蛋白质合成差错累积学说等，近年来随着研究水平的不断提高，人们对衰老机理的研究也日益深入，不断提出新的学说和科学假说，如从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说和端粒假说等。分子水平的衰老机制学说反映了当代最新的衰老研究进展，对于阐明衰老机制具有重大意义。近年来在细胞生物学和分子生物学迅速发展的推动下，衰老机理的微观研究取得了重大的进展，相继出现了有关衰老的若干学说，这些学说基本上归纳为两大类：一类认为衰老是人体固有的、随时间发展的退化过程的必然结果，称为自然演进学说；另一类认为衰老是机体结构损伤导致组织崩溃的结果，称为非自然演进学说。近半个世纪以来，国际上已经提出了一系列衰老学说，为揭开衰老之谜奠定了基础，本节将简介影响机体衰老的因素和一些具有代表性的衰老学说。
一、影响衰老的因素
（一）机体因素
1.衰老相关的分子
多种与衰老相关的分子在生物体内引起多种多样的作用，其功能缺失就会影响衰老的进程。抑癌基因p53是一个多功能的转录因子，在凋亡、衰老、抗氧化等方面起重要的作用。p53缺失的细胞丧失对丝氨酸缺乏的反应，抑制谷胱甘肽的合成，从而降低细胞的成活率，抑制体内细胞的生长，从而延缓衰老。叉头转录因子是一类调节抗氧化、代谢、免疫等作用的多重功能分子，其中，FOX 03A与高寿老人的长寿遗传性密切相关，可以促进与衰老相关的基因的表达，从而延长寿命。过氧化物歧化酶是细胞质内大量存在的抗氧化酶，过表达SODI可提高活性氧的新陈代谢，延长机体的寿命。
生长分化因子11（Growth differentiation factor11，GDF11）是血液中逆转老年小鼠心肌肥大的重要蛋白。GDF11属于转化生长因子-β超家族的成员，通过影响FOX03A等下游信号分子起作用，该因子的表达随着年龄的增加而降低。
2.线粒体
线粒体与衰老及长寿具有密切的关系。对小鼠和线虫遗传学分析发现，线粒体核糖体蛋白是代谢和长寿的调节分子，其在线粒体和细胞核之间的非平衡态，引起线粒体非折叠蛋白反应而延长寿命。利用果蝇肌肉线粒体损伤模型研究线粒体低毒兴奋效应延长寿命的机制，发现中度的温度应激反应能明显地延长其寿命。利用多种小鼠突变模型，证实了母体线粒体DNA突变明显影响子代的寿命，子代小鼠的衰老过程加快，随机性损伤脑功能。
3.端粒
端粒缩短导致人体的复制性衰老，端粒长度的维持机制与端粒酶及其相关结合蛋白的关系一直是研究的热点。老年人较青年人来说，其细胞端粒长度明显缩短，人体大多数组织平均每年端粒长度减少的变化范围为20～60bp，当端粒缩短到一定界限，细胞停止分裂，细胞老化而死亡研究发现，端粒缩短引起DNA损伤反应，从而导致基因组不平衡而启动细胞衰老的过程，由此提出端粒的长度决定着细胞的寿命，被称为衰老的端粒学说或细胞有限分裂学说。Harley在人类端粒与衰老的研究中就发现，体细胞端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。近年Atzmon的研究中也发现端粒长度与细胞分裂次数，以及与寿命极限有着密切关系。Unryn测定正常人体的外周血细胞中端粒长度随年龄变化的情况（在30～49岁时端粒长度每年减少51.3bp，40～80岁时每年减少19.8bp），提示随着细胞不断分裂，端粒长度逐渐缩短。由此可见，每一次的细胞分裂，染色体都会丢失一部分端粒DNA序列，当其缩短到一个临界长度，即末端限制性片段的长度时，细胞不再分裂，逐渐衰老直至死亡。由于端粒还可能限制细胞的分裂次数，因此也有人将端粒的长度称为“生命时钟”。
（二）环境因素
环境因素包括饮食、压力应激、氧化应激和炎症等，可以显著地影响寿命。饮食限制（营养摄入限制在大约65%）是最著名并且保守的延长寿命的措施。在许多生物中，饮食限制让大部分生理过程维持在一个明显年轻的状态，延缓与年龄有关的疾病的发生或进程。虽然饮食限制延长寿命的机制不明确，但有研究指出饮食限制作为一种干预措施，其机制之一是通过干扰线粒体电子传递链从而延长寿命。在对酵母、线虫、果蝇和人类的研究中表明，饮食限制可以作用于相应模式生物的胰岛素通路，从而延长寿命。
机体在压力环境下的抵抗能力被称作压力应激能力。压力状态下的应激能力与寿命之间存在很强的相关性。研究发现，许多长寿型突变体线虫都伴随着压力应激能力的提高。氧化应激一直被认为是衰老的主要驱动力，关于果蝇的许多研究表明，氧化损伤在衰老中有重要作用。
衰老与炎症紧密联系，已经有学者建议把慢性炎症作为衰老的生物标志物，如神经系统的慢性炎症是多种神经退行性疾病常见的现象。研究发现星型胶质细胞多巴胺受体D2（Dopamine receptor D2，DRD2）通过晶状体蛋白介导固有免疫，缺失DRD2的小鼠明显活化位于黑色皮质中的星型胶质细胞。该结果有助于解释中老年人中DRD2表达降低，容易发生神经退行性疾病的原因。
二、衰老学说
（一）整体水平的衰老学说
1.遗传程序学说
美国学者Hayflick根据对细胞有限分裂现象的研究，提出了著名的遗传程序学说，又称遗传基因学说，是衰老机制研究中的重点和热点。该学说认为，各种生物的寿命期限与其遗传基因有关，每一种生物的寿限在其遗传基因中按照“生、长、壮、老、已”这一过程有了程序安排。其中“生物钟学说”是遗传论的主要代表，认为高等动物的大脑内存在着控制衰老的遗传密码，即老化现象的程序已经事先编排好并存在于基因组中，特定的遗传信息按时激活蜕变过程，蜕变过程逐渐展开，最终导致衰老和死亡，这种程序安排被喻为“生物钟”。此学说取得了一些细胞和分子生物学的试验依据，已肯定遗传基因是主宰生物衰老和自然寿命的第一原因。生物寿命的长短与物种长期进化过程中所形成的不同遗传特性有密切关系。一般而言，长寿家族后代多长寿，短寿家庭后代多短寿，这表明，寿命和衰老是受遗传控制的。
近年来寻找长寿和衰老基因成为研究的热点。美国学者在低等生物中发现了与长寿相关的基因，Rose从培育的长寿果蝇（比普通果蝇长寿两倍）体内发现了一种异常活跃的超氧化物歧化酶（Superoxide Dis-mutase，SOD），实验表明这种长寿果蝇隐藏着表达这种酶的正常基因的一个变形。Johnson等培育出一种长寿线虫，从中发现一个age-1基因的突变，能使该线虫的平均寿命延长70%，这种突变的线虫产生大量的抗氧化酶（SOD和CAT）。Jazw inski鉴定出几个能延长酵母寿命的基因，其中LAG（保寿基因）在年轻细胞中比在年老细胞中活跃。
2.炎性衰老学说
炎性衰老学说由Franceschi等在2000年首次提出，是指在生物体自然衰老的进程中，机体内的促炎症反应状态慢性进行性升高的现象。与老年相关疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化和心脏病等密切相关目前炎性衰老的机制主要有应激论和细胞因子论。应激论认为，自然衰老进程中机体长期处在应激原微环境中，应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态的原因。过度持续的应激反应引起的高促炎症反应状态能导致炎性衰老。细胞因子论认为，促炎细胞因子在炎性衰老发生发展中起着核心作用，众多炎症细胞因子相互作用构成炎症细胞因子网络，分为促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络，导致炎性衰老的原因是促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络之间的动态平衡被打破，促炎症反应状态随增龄进行性升高，从而加剧衰老的发生和发展。
3.自身中毒学说
衰老的自身中毒学说认为，生物体在新陈代谢过程中，不断产生一些对机体有害的毒素，仅靠排汗、排尿、排便等难以将其全部排出。这些毒素便在体内积累，使机体长期慢性中毒而引起疾病，加速衰老。例如，积蓄在大肠内的食物残渣会滋生出大量的腐败性细菌，从而产生氨、酚、硫化氢、胺类、靛基质等有毒物质，这些有毒物质长期蓄积在肠内，被人体吸收，会引起人体慢性中毒而出现衰老。
（二）器官水平的衰老学说
1.免疫功能退化学说
1969年，Walford等提出了免疫衰老学说，主要基于两大事实：一是动物的免疫功能随增龄而衰退。如老年人胸腺退化，胸腺激素分泌减少，对感染的抵抗力降低，故老年人患糖尿病、关节炎、神经痛、药疹、癌症等疾病的概率大大增加，这些都直接或间接地加速了衰老的进程。二是免疫的准确性随增龄而递减，造成自身的免疫伤害。
免疫功能退化学说认为，免疫系统从根本上参与正常脊椎动物的老化许多临床观察与动物实验证明，机体的衰老与免疫系统功能的下降和衰退呈平行关系。免疫系统的衰退比较典型地反映了大多数哺乳动物（包括人类）的老化过程。一些老年性疾病，如阿尔茨海默病常伴随明显的免疫功能异常。骨髓中90%以上是干细胞，是相对稳定的细胞群，一切血细胞来源于此。干细胞的造血功能似不随年龄增加而减弱，但其产生淋巴细胞的能力产生B细胞的频率及对X线损伤细胞DNA的修补能力随年龄增长而降低，可见干细胞分化成免疫活性细胞的反应能力随增龄增长受到一定影响。老年人外周血B细胞对抗IgM和葡萄球菌A蛋白（SPA）两种刺激剂的增殖反应能力减弱，转铁蛋白受体TR及低亲和力IgE受体表达减少。进一步研究发现老年人B细胞活化过程中信号传导系统存在缺陷。随着年龄的增长，骨髓干细胞形成B细胞的分化能力降低，对特异性抗原的抗体产生能力亦降低，但自身抗体增加。胸腺是T细胞分化成熟的场所，故胸腺的退化必然影响T细胞的生成及功能。人类、啮齿动物随增龄T淋巴细胞对有丝分裂原刀豆蛋白A植物血凝素及抗CD3抗体的增殖反应能力下降，成为衰老的免疫学特征之一。实验研究发现老年人T细胞胸腺嘧啶激酶（TK）、组蛋白（H3）和IL-2受体等的基因表达均低下。
一般认为，免疫系统对外源性抗原的应答能力随年龄增长而减弱，而对内源性抗原的反应性则相对增强。因此，老年人的自身抗体、脏器特异性抗体阳性率增加。有研究报道，60岁以上老人的lgG、IgA明显高于60岁以下者，lgD及IgE随年龄增长而减少。正常情况下，抗A抗B同种抗体在10岁时最高，以后逐渐下降，50岁时减少一半。其他如抗链球菌溶血素抗体、抗葡萄球菌溶血素抗体、抗大肠埃希菌凝集素抗体及抗沙门菌鞭毛素抗体等，均随年龄增长而降低，这种降低可能由于辅助T细胞功能降低引起，或与抗体生成细胞的减少有关。自身抗体的出现率随年龄增长而增长。老年人的类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANF）、抗甲状腺球蛋白抗体的阳性率都高。有研究报道，平均年龄为73岁的老年组中，RF阳性率为8.8%；而平均年龄为47岁的健康中年组中仅为1.9%，且女性显著高于男性。Row le等报道，20～29岁妇女的ANF阳性率为6%，而同龄男性为0；70～79岁组男性为35%，女性为55%。但自身抗体产生的机理尚不清楚，可能是由于导致Ig合成亢进的免疫功能失调所引起。
从分子生物学观点来看，免疫组织与免疫活性细胞的调节功能同衰老的发生关系密切，细胞的生长与衰老都与胸腺的功能状态有关。实验证明，如给动物注入胸腺素，激发已衰竭的免疫力，则可延年益寿。胸腺发育不全的患儿，其T细胞显著减少，且衰老很快，若给予胸腺素治疗或补充T细胞，则可显著改善。各类淋巴因子是完成细胞免疫的重要物质基础。如转移因子，是一种特异性的小分子，具有使正常淋巴细胞转化为免疫淋巴细胞的能力，目前已广泛应用于免疫缺陷、细胞内寄生菌、真菌及病毒感染疾病和某些癌瘤等的治疗，并取得了一定效果。T细胞抑制因子Ts的数量与功能下降，是老年人免疫功能紊乱及自身抗体产生的主要原因。动物试验证明，体外注射用刀豆蛋白刺激转化的淋巴细胞培养上清液，可恢复Ts功能，延缓或阻止自身免疫病的发展。Fernandes报道，长期控制热量可较长期地维持免疫活性，以延长寿命。Cabrielson提出，反复应用小剂量免疫增强剂放线菌素D，能使小鼠延长生命。
2.神经内分泌系统衰退学说
神经内分泌系统衰退学说认为，衰老可以被认为是神经指导下的内分泌激素的随龄衰减而引起的身体各部位的功能逐渐丧失。下丘脑、垂体、肾上腺是调节全身内分泌的主要部位，神经内分泌系统功能衰退与机体的衰老密切相关。随着年龄的增长，机体靶组织对某些激素或活性物质的反应性发生改变（受体表达的降低），内分泌系统合成功能以及分泌、调节功能等都有所下降，这些因素促使机体的内环境发生改变，代谢功能失常，从而加速衰老。如老年人大脑中的神经信号传导分子乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HA）和多巴胺（DA）逐年减少，与神经信号传导分子相关的许多酶的活性显著下降，导致机体生长发育和繁殖等功能衰退，体液循环、气体交换、物质吸收和排泄功能紊乱，加速衰老。有学者认为，内分泌功能随年龄变化更像是由于内分泌腺体和机体所遭受伤害的积累而造成的后果，神经内分泌系统的衰退始于该系统的伤害老化，而这些伤害老化反过来又加速了整个生物体衰老的进程。
3.中枢神经系统衰退学说
大脑皮层中枢神经系统是人体的调节中枢和主导系统，是维持内环境平衡的重要部位。丘脑下部及纹状体苍白球系统的功能随年龄增长而减退，神经元不会再生，人体只有140亿个神经元，从成年开始，脑细胞便逐渐退化、减少，脑细胞不会进行有丝分裂，然而脑细胞却每日减少约一万个，脑细胞和神经元的损耗削弱了对人体整体的调节作用，导致身体其他器官功能紊乱，因而产生衰老。故中枢神经系统及大脑功能减退是衰老的重要原因。
4.循环障碍学说
循环障碍该学说认为，微循环系统是人体进行新陈代谢的主要场所，人体毛细血管的总长度可达10万千米，占全身血管总长度的90%以上，但通常状态下只有20%左右开放，说明微循环系统的储备力是很强的。如此强大的储备力，按理是不容易发生障碍的，但由于代谢废物的沉积和病理性代谢渣滓的黏着破坏了很多微血管床，使其管腔狭窄甚至封闭，导致微循环发生障碍，从而使生命新陈代谢受到限制，导致衰老的发生和发展。
（三）细胞水平的衰老学说
1.细胞凋亡学说
细胞凋亡即程序性细胞死亡，是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起关键作用的过程。细胞凋亡是多细胞生物体为保持自身组织稳定、调控自身细胞的增殖与死亡之间的平衡，由基因控制的细胞主动性死亡过程。个体发育与细胞凋亡密切相关，在个体发育、生长、衰老等生命过程中清除那些受损伤而不能修复的细胞。细胞是构成人体的基本单位，人体在完成新陈代谢的同时，细胞也在进行自我更新。母代细胞凋亡，子代细胞代替母代细胞的生理功能。使各组织器官的细胞在数量上保持一种动态的平衡。在增龄过程中，若细胞凋亡加快，细胞增殖不能有效弥补，凋亡与增殖之间的平衡被打破，就会出现一系列衰老的表现。以啮齿类动物为研究对象，肌肉、大脑、心脏等多种衰老组织中均存在细胞凋亡异常。细胞凋亡通过破坏重要的不可替代的细胞影响加剧衰老，目前认为细胞凋亡主要以两种形式对衰老起作用：一是清除已受损的、或功能障碍的细胞（如肝细胞、成纤维细胞），以纤维组织替代，继续维持内环境稳定，增龄过程中因细胞凋亡异常（加快或减慢），促使机体衰老和疾病产生；二是清除不能再生的细胞（如神经元、心肌细胞），由于其不能被替代，细胞凋亡的结果是使这些具有重要功能的细胞如脑细胞数量减少，造成相应的重要器官如脑皮层的萎缩等老年性进行性病理过程。已证实细胞凋亡参与多种与衰老相关的疾病，如骨质疏松、阿尔茨海默病等。研究也表明，体内过量自由基的堆积与细胞凋亡率的上升有密切关系。
2.差错灾难学说
差错灾难学说认为，细胞在合成结构蛋白的过程中，完全有可能随机地发生错误，如掺入氨基酸的种类错误或氨基酸的排列位置错误等。如果错误发生在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶上，则会产生错误的DN或RNA，由此会导致又一轮的合成错误。如果这种错误不断重复，导致错误按指数倍增，则会造成灾难，使细胞乃至个体发生衰老甚至死亡。
3.体细胞突变学说
体细胞突变学说认为，当生物体在某些物理、化学、生物等损伤因素的作用下，体细胞中的遗传物质会发生突变，引起细胞形态改变或功能丧失当突变的体细胞积累到一定程度时，就会影响正常组织器官的功能，从而导致衰老。研究证明，人类白细胞染色体突变率随年龄增长而增加，而且染色体突变的速率与生物的寿命呈负相关。当二倍体细胞中两条染色体上等位基因被某些损伤因素击中时，子代细胞会很快发生形态和功能的改变，引起衰老或死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成伤害的程度。
4.脂褐素累积学说
脂褐素累积学说又称为衰老的渣滓学说，或有害物质积累学说。184年，汉诺在动物神经细胞内发现一种褐色自发荧光的不溶性颗粒；1911年博斯特将其命名为脂褐素，又叫衰老色素。脂褐素是溶酶体对细胞内结构与功能不健全的亚细胞成分进行自体吞噬后形成的残余物质，在神经细胞内随着年龄的增长而增多。当脂褐素在细胞内积聚到一定程度后，会引起细胞生化过程失控，细胞功能持续降低，不能维持其正常代谢而萎缩或死亡如脂褐素可在神经、肌肉等组织器官广泛沉着。有研究表明，脂褐素的长期堆积将严重影响细胞的功能，如造成视网膜色素上皮细胞的衰老及凋亡，进而引起年龄相关性眼病，如年龄相关性黄斑变性的发生。
5.溶酶体膜损伤学说
溶酶体是一种细胞超显微结构，堪称细胞的“废物清理车间”，是代谢产物和老化废弃物进行消化降解的专门场所。溶酶体吞噬异物后，主要靠蛋白酶和脂肪酶等五六十种溶解酶对这些废物进行处理。一旦溶酶体的保护膜受损，溶解酶被释放出来，就会导致细胞溶解死亡。脂褐素增加、脂质过度氧化、紫外线、电离辐射和睾酮等都会使溶酶体膜受损，释放出溶解酶，使机体细胞受到极大的伤害，导致衰老加速。研究发现，在结缔组织退化、衰老色素增加的部位，溶酶体膜会受到破坏。应用某种膜稳定剂或抗氧化剂，如氯丙嗪、肾上腺皮质激素及抗组胺类药物，可以延缓衰老、延长细胞或动物的寿命。溶酶体膜操作学说认为，衰老的原因可能与随着年龄的增加，溶酶体膜受损，释放水解酶，导致细胞的死亡有关。该学说还认为，溶酶体尽管能吞噬各种各样的异物，却不一定都能将其消化降解，日复一日，导致这些生化异物在溶酶体中逐步堆积，而细胞的清理反馈系统则不断发出加强清理的需求信号，细胞体内进而制造出大量的溶解酶进入溶酶体，力图改善内环境的“污染”状况。随着溶解酶数量的不断增加，这些溶解酶也对溶酶体本身发生作用，导致溶酶体膜的解离和破裂，大量的溶解酶逸出必然会酶解其他细胞成分，造成细胞正常组织结构的破坏，从而引起细胞乃至整个机体的衰老和死亡。
（四）分子水平的衰老学说
1.自由基学说
美国学者Harman于1956年提出自由基衰老学说，该学说认为衰老过程是由于自由基对细胞组织的损害，生物体内产生的自由基随增龄而增加，产生的自由基易与细胞内的脂质、蛋白质和DNA等物质发生反应，从而改变这些物质的结构和功能，使细胞的结构和功能受到损伤，以致细胞凋亡，最终导致生物体衰老。自由基是外层轨道带有不配对电子的原子、离子或分子的总称。主要是氧自由基，如超氧阴离子自由基（O2-）、羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）、单线态氧（1O2）等，其化学性质活泼，有极强的氧化反应能力。
体内产生的自由基极易侵害细胞膜中的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应，形成过氧化脂质。脂质过氧化反应对生物膜类脂结构的破坏极大，生物膜上不饱和脂肪酸过氧化后，双层结构破坏，膜功能受损，导致细胞器功能障碍。脂质过氧化反应中产生的自由基可以不加区别地与细胞中其他物质如蛋白质和核酸作用，造成酶、染色体DNA分子功能或结构的破坏。脂质过氧化反应的产物丙二醛（MDA）又可通过蛋白质一级氨基基团反应与蛋白质交联，造成细胞功能的破坏导致死亡。以上变化使细胞发生变性、坏死，引起整个机体的衰老和多种疾病的发生。自由基还可对核酸和蛋白质产生直接的氧化破坏作用，对核酸的氧化、交联而使DNA发生断裂、突变以及热稳定性改变等，从而严重影响遗传信息的正常转录和翻译，使蛋白质表达量降低甚至消失，或者产生突变蛋白质，而蛋白质合成减少是老年性记忆力减退、智力障碍以及肌肉萎缩等的重要原因之一。自由基对蛋白质的氧化破坏可使蛋白质肽链断裂、蛋白发生分子内或分子间交联及蛋白质二级、三级和四级结构破坏，折叠减少，无规律卷曲增加等，导致酶蛋白失活成为另一种催化错误反应的酶，出现某些具有异质性的蛋白质，引起自身免疫反应，使结缔组织的结构蛋白发生广泛交联，使其理化性质发生改变，导致血液和组织间的物质交换减少，使器官组织加速衰老退化。
大量研究结果证明，自由基是衰老的决定因素。SOD等抗氧化物的研究表明，调节机体内SOD等抗氧化物的浓度和含量，对延长机体的寿命有积极的作用。Mailer等通过研究SOD等抗氧化酶在某种可致早衰的疾病的发生发展过程中的变化，表明SOD水平的变化与衰老的发生具有平行关系。研究表明，给予老年动物提高SOD等抗氧化酶的药物后，随着SO等抗氧化酶的活性和含量增高，其体内的很多生理功能也得到相应改善和恢复，死亡率也随之减少。Cutler等研究了12种灵长类和2种啮齿类动物的肝、脑和血浆等组织中的抗氧化性物质，比较了这些动物的最大寿命与抗氧化能力间的关系，结果表明，机体自由基生成量越少，抗氧化力（清除能力）越强，最大寿命就越大，反之亦然。因此，如能减少自由基生成和增强机体抗自由基能力，有效维持二者之间的动态平衡，则会产生延缓衰老促进健康的作用。
综上所述，自由基对细胞的各种成分和结构都可产生损伤效应，这些效应的累积势必造成细胞功能的减退。可以说，衰老是自由基损伤性效应的综合结果。自由基的损伤效应是广泛而持续的，然而，体内有一套抗自由基系统与之抗衡，以保护机体。该系统由酶性和非酶性（如维生素E）等抗氧化剂组成，其能抑制自由基引发的膜脂质过氧化作用。随着增龄体内抗氧化剂减少，防护功能下降，自由基累积性损伤增加，致使机体衰老。研究证实，抗氧化剂水平与物种寿限呈现正相关性。总之，自由基对蛋白质和核酸的影响涉及面很广，后果严重而复杂，是自由基与衰老联系的重要纽带，是衰老形成的重要原因之一。自由基学说是迄今为止众多学说中证据最多且深受关注的学说之一。
2.线粒体DNA操作学说
线粒体DNA操作学说是近年揭示衰老机制的重要理论之一，该学说认为，线粒体DNA损伤是细胞衰老和死亡的分子基础。线粒体是细胞质内的细胞器之一，由两层膜构成，内膜上有细胞呼吸酶系和ATP酶复合体，内膜里的基质含有三羧酸循环全部所需的酶。因此，线粒体是氧化磷酸化和细胞内ATP形成的主要场所，有细胞“动力厂”之称。糖、脂肪和氨基酸分解代谢到最后阶段，都在线粒体内经一系列酶催化发生氧化磷酸化而产生能量，以ATP的高能磷酸键形式贮存起来，继而转换成各种生理活动所需的能量，ATP释放能量转变成ADP或AMP，而ADP和AMP在线粒体中吸收能量合成ATP，如此周而复始。故线粒体在能量的释放和转换中起着重要作用。线粒体的变性、渗漏和破裂都是细胞衰老的重要原因。延缓线粒体的破坏过程，可能延长细胞寿命，进而延长机体的寿命。
在线粒体基质中有自身DNA及蛋白质合成酶系，线粒体DNA（mtDNA）可自我复制，负责调控合成线粒体功能所需的十多种蛋白质。研究发现，线粒体产生能量的能力随增龄而减弱，推测是由于自由基对mtDNA的损伤起了作用。由于线粒体是细胞氧化磷酸化产生能量的中心，其耗氧量占机体耗氧总量的90%，而且其摄取的氧有1%～4%转变成自由基，是体内氧自由基的主要来源。与染色体DNA不同，mtDNA是裸露的，且缺乏自我修复能力，因此mtDNA更易受氧化损伤，从而产生mtDNA片段的缺失，mtDNA氧化率高于核内DNA。动物实验证实，mtDNA碱基丢失频率有随增龄而升高的现象。线粒体的遗传物质之所以容易被氧化是因为mtDNA缺乏组蛋白的保护，攻击mtDNA的氧化作用会影响能量的产生与供应，可能缓慢干扰健康老年人线粒体的功能，当足够数量的线粒体受到严重损伤后，细胞的功能严重受损，当器官有足够数量的细胞受损后，这个器官的功能就会减弱。Wallaee推测，有几种老年常见病（1型糖尿病、帕金森病和阿尔茨海默病等）可能与线粒体功能减弱有关。目前，许多国家实验室已把mtDNA的损伤和抗损伤作为研究抗衰老药物的重要指标。
3.端粒衰老学说
1938年英国学者Muller发现果蝇染色体两端的片段在细胞中起关键性作用，并推断出这种末端物质覆盖在染色体两端可防止染色体衰解，称为端粒（Telomere，TM），TM的结构与功能以及TM与衰老的关系就成为关注的热点。端粒是位于真核细胞线性染色体末端具有高度保守的重复核苷酸序列，对染色体的完整性和稳定性具有保护功能，防止染色体末端被酶解或两条染色体的端末融合、丢失或重排，由端粒酶合成。不同物种的染色体端粒长度不同。人、酵母、果蝇中相关序列长度从几kb到几百kb不等。人类端粒DNA由基本序列单元（TTAGGC）反复串联而成，总长度约为2.15kb。不同组织不同细胞的端粒长度不同，由于富含G碱基单链的不完全复制以及富含C碱基单链的特殊反应，端粒在细胞的每一次分裂过程中都会丢失几十个基本序列单元而缩短。而端粒酶和端粒相关蛋白能够催化端粒DN合成，维持端粒长度的平衡。
端粒学说最初由Olovnikov于1973年提出，认为在细胞的分裂过程中端粒起到缓冲作用，但是当端粒缩短到一定程度时就会失去缓冲作用，而导致细胞衰老。1990年Harley等提出了较为完备的端粒—端粒酶假说，该学说认为，正常细胞的端粒缩短到一定程度时，细胞自身的检测系统就会被激活，发出终止细胞分裂的信号，于是细胞停止分裂并退出周期，此时细胞进入衰老期（M 1期）。但是在细胞周期检验点发生突变时（p53、Rb突变），细胞便会越过M 1期，继续分裂，端粒也将持续缩短，当缩短到一定程度时，细胞进入危机期（M 2期）。处于危机期的细胞染色体末端极易发生融合。断裂，以致大多数细胞将在这一时期死亡。故细胞衰老是端粒复制问题得不到补偿的结果，端粒的缩短是正常体细胞复制衰老的有丝分裂钟，如果能在正常体细胞中重建端粒酶活性，就可维持细胞的端粒长度，延缓细胞的衰老。实验研究表明，细胞分裂次数和端粒酶TM ase活性决定TM长度有关人正常体细胞的TM长度为5～15kb，不同种类细胞的TM长度是不同的，如白细胞TM是10kb，精子是15kb。正常细胞每分裂1次，TM DNA减少50～200核苷酸，当TM长度缩短到某一临界值时，细胞停止分裂，细胞便衰老以至死亡。根据相关实验结果，Harley等提出细胞衰老的端粒学说，开拓了对细胞衰老机制的研究领域。
4.衰老基因学说
衰老基因学说是基于遗传学说而提出的。该学说认为各种生物的自然寿命是由该物种的遗传基因所决定的，遗传基因中可能存在一种特定的“衰老基因”，专门控制衰老的进程。物种之间极大的寿命差异都是由这些衰老基因在调控。生物体发育到了一定时期，其基因组内的衰老基因开始启动，其表达产物或可特异地决定生物的衰老进程。1992年Wistrom等从二倍体成纤维细胞中筛选出了衰老协同基因SAG，其很可能是引起细胞生长停滞的原因之一。同样，人类也存在长寿基因，如抗氧化酶类基因和蛋白质生物合成延长因子基因等，人类白细胞抗原HLA基因的某些位点同长寿的关系也得到了一些实验验证。在人类衰老相关疾病方面，发现阿尔茨海默病至少与6种衰老基因密切相关，如早老素基因ps-I和p8-2、Sirtl基因、前列腺凋亡应答-4基因（Par-4）、转化生长因子pl基因（TGF-pl）、胰岛素样生长因子-1基因（IGF-I）等。在利用动物模型研究衰老机制中，发现与衰老和长寿有关的基因已达10多种，其中主要是age-1、chico、rasag-1、lac-l、daf-2、daf-16、daf-23、elkl，elk-2、elk-3、spe-26、gro-1等。并且发现和研究了与衰老有关的增殖基因、衰老基因凋亡相关基因等。
5.DNA损伤积累学说
人体细胞中的DNA在内环境（如自由基等）和外环境（如各种辐射、紫外线、化学物质等）中各种损伤因素的作用下，会受损而导致DNA链断裂，使亲代和子代之间的遗传信息在复制过程中发生错误。但细胞借助于一整套修复系统，不断地修补断裂的DNA链，纠正这种错误，使遗传信息能准确地从亲代传至子代。但这种修复能力会随着分裂次数的增多而降低，导致损伤积累，引起基因突变或表达异常，最终引起细胞衰老。DNA损伤积累学说认为，细胞衰老是以DNA损伤为主的各种损伤和错误积累造成的，DNA损伤占主要地位，是根本原因。当DNA损伤持续存在突变、染色体断裂和不稳定时，积累的基因组不稳定性会促进致病和衰老过程。Fabrizio等通过加速衰老表型伴随各种有机体基因组保护缺陷，证明了衰老过程基因不稳定性的重要，基因不稳定性和这种不稳定性发生的比率随着增龄而增加。
6.非酶糖基化衰老学说
非酶糖基化衰老学说认为，非酶糖基化造成的蛋白质的交联损伤是导致衰老的主要原因，由此造成结构蛋白的硬化和功能蛋白的损伤，如抗氧化酶和DNA修复酶的增龄性损变等，还会造成能量供应减少，代谢功能降低，平衡机能失调等一系列老化现象。简称为糖基化衰老学说。与糖类分子结构中的碳基发生反应的氨基酸残基主要有赖氨酸、色氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等，糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管、关节、肺叶和肾脏等组织器官提前老化的关键因素。非酶糖基化衰老学说对糖尿病患者的提前老化做出了出色的解释。然而该学说也存在一些问题和难以解释之处，如许多哺乳动物，如鼠类和人类的血浆葡萄糖水平差别并不是很大，但是寿命却相差几倍，甚至几十倍等。
7.羧基毒化衰老学说
1995年，中国学者印大中等根据老年色素逐步形成的生物化学过程的研究，提出了羧基毒化衰老学说，指出羧基毒化是自由基和非酶糖基化反应在生物老化衍变中共同的核心过程。毒性羧基的形成可以不依赖氧化损伤，即使所有的自由基攻击都能被抗氧化系统所阻止，毒性羧基仍能通过非酶糖基化来形成。该学说认为，从脂质过氧化、非酶糖基化以及氨基酸的代谢和损伤性生化副反应过程中产生的活性羧基化合物与蛋白质氨基酸残基的羧氨交联反应是生物体内典型的和最重要的老化过程，造成体内脂褐素的逐渐聚积和多种蛋白质的氧化糖基化应激，并最终导致机体衰老。