子宫内膜异位症的治疗
子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。目前对此病发病的机制有多种说法，其中被普遍认可的是子宫内膜种植学说。本病多发生于生育年龄的女性，青春期前不发病，绝经后异位病灶可逐渐萎缩退化。
子宫内膜异位症的主要病理变化为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节，痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕是其主要症状。病变可以波及所有的盆腔组织和器官，以卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位最常见，也可发生于腹腔、胸腔、四肢等处。
（一）发病率
流行病学调查显示，育龄期是子宫内膜异位症的高发年龄，其中76%在25～45岁，与子宫内膜异位症是激素依赖性疾病的特点相符合。有报道，绝经后用激素补充治疗的妇女也有发病者。生育少、生育晚的妇女发病明显高于生育多、生育早者。近年来发病率呈明显上升趋势，与社会经济状况呈正相关，与剖宫产率增高、人工流产与宫腹腔镜操作增多有关，在慢性盆腔疼痛及痛经患者中的发病率为20%～90%，25%～35%不孕患者与子宫内膜异位症有关，妇科手术中有5%～15%患者被发现有子宫内膜异位症存在。
（二）病因
子宫内膜异位症的病因至今尚未阐明，目前主要学说及发病因素有以下几种：
1.异位种植学说
1921年Sampson首先提出经期时子宫内膜腺上皮和间质细胞可随经血逆流，经输卵管进入盆腔，种植于卵巢和邻近的盆腔腹膜，并在该处继续生长、蔓延，形成盆腔内膜异位症，也称为经血逆流学说，多数临床和实验资料均支持这一学说。70%～90%妇女有经血逆流，在经血或早卵泡期的腹腔液中，均可见存活的内膜细胞。先天性阴道闭锁或宫颈狭窄等经血排出受阻者发病率高。医源性内膜种植，如剖宫产后腹壁瘢痕或分娩后会阴切口出现子宫内膜异位症，可能是术时将子宫内膜带至切口直接种植所致，患者有多次宫腔手术操作史（人工流产、输卵管通液等）也不少见。动物实验能将经血中的子宫内膜移植于猕猴腹腔内存活生长，形成典型子宫内膜异位症。种植学说虽被绝大多数学者接受，但无法解释在多数育龄女性中存在经血逆流的现象，但仅少数（10%～15%）女性发病。
子宫内膜也可以通过淋巴及静脉向远处播散，发生异位种植，是子宫内膜异位种植学说的组成部分。不少学者在光镜检查时发现盆腔淋巴管、淋巴结和盆腔静脉中有子宫内膜组织，提出子宫内膜可通过淋巴和静脉向远处播散。临床上所见远离盆腔的器官，如肺、四肢皮肤、肌肉等发生内膜异位症，可能就是内膜通过血行和淋巴播散的结果。该学说无法说明子宫内膜如何通过静脉和淋巴系统，而盆腔外内膜异位症的发病率又极低。
2.体腔上皮化生学说
卵巢表面上皮、盆腔腹膜均是由胚胎期具有高度化生潜能的体腔上皮分化而来，Mayer提出体腔上皮分化来的组织在受到持续卵巢激素或经血及慢性炎症的反复刺激后，能被激活转化为子宫内膜样组织。但目前仅有动物试验证实，小鼠卵巢表面上皮可经过K-ras激活途径直接化生为卵巢内膜异位症病变。
3.诱导学说
未分化的腹膜组织在内源性生物化学因素诱导下，可发展成为子宫内膜组织，种植的内膜可以释放化学物质诱导未分化的间充质形成子宫内膜异位组织。此学说是体腔上皮化生学说的延伸，在兔动物实验中已证实，而在人类中尚无证据。
4.遗传因素
内膜异位症具有一定的家族聚集性，某些患者的发病可能与遗传有关，患者一级亲属的发病风险是无家族史者的7倍，人群研究发现单卵双胎姐妹中一方患有内膜异位症时，另一方发生率可达75%。子宫内膜异位组织中存在非整倍体（11，16，17）、三倍体（1，7）、单倍体（9，17），以及片段丢失（1p，22q，5p，6q，70等）染色体异常。此外，有研究发现内膜异位症与谷胱甘肽转移酶、半乳糖转移酶和雌激素受体的基因多态性有关，提示该病存在遗传易感性。
5.免疫与炎症因素
越来越多的证据表明，免疫调节异常在内膜异位症的发生、发展各环节起重要作用，表现为免疫监视功能、免疫杀伤细胞的细胞毒作用减弱而不能有效清除异位内膜。研究还发现，内膜异位症与系统性红斑狼疮、黑色素瘤及某些HLA抗原有关，患者的IgG及抗子宫内膜抗体明显增加，表明其具有自身免疫性疾病的特征。还有证据表明，内膜异位症与亚临床腹膜炎有关，表现为腹腔液中巨噬细胞、炎性细胞因子、生长因子、促血管生成物质增加，从而促进异位内膜存活、增殖并导致局部纤维增生、粘连。
6.其他因素
国内学者提出“在位内膜决定论”，认为在位子宫内膜的生物学特性是内膜异位症发生的决定因素，局部微环境是影响因素。内膜异位症患者在位子宫内膜的特性如黏附性、侵袭性、刺激形成血管的能力均强于非内膜异位症患者的在位子宫内膜。环境因素也与内膜异位症之间存在潜在联系，二噁英在内膜异位症发病中有一定作用。血管生成因素也可能参与内膜异位症的发生，患者腹腔液中血管内皮生长因子（VEGF）等血管生长因子增多，使盆腔微血管生长增加，导致异位内膜易于种植生长。异位内膜除自分泌雌激素外，还可削弱对局部雌激素的灭活作用促进自身增殖。此外，异位内膜细胞凋亡减少也可能与疾病进程有关。
（三）病理
内膜异位症的基本病理变化为异位子宫内膜随卵巢激素变化而发生周期性出血，导致周围纤维组织增生和囊肿、粘连形成，在病变区出现紫褐色斑点或小泡，最终发展为大小不等的紫褐色实质性结节或包块。
1.大体病理
（1）卵巢：最易被异位内膜侵犯，约80%病变累及一侧，累及双侧占50%，异位病灶分为微小病灶型和典型病灶型两种。微小病灶型属早期，位于卵巢浅表皮层并在其内生长、反复周期性出血，形成单个或多个囊肿型的典型病变，称卵巢子宫内膜异位囊肿。囊肿大小不一，直径多在5cm左右，大至10～20cm，内含巧克力样糊状陈旧血性液体，故又称为卵巢巧克力囊肿。囊肿增大时表面呈灰蓝色。囊肿在月经期内出血增多，腔内压力大，特别是近卵巢表面的囊壁易反复破裂，破裂后囊内容物刺激局部腹膜发生局部炎性反应和组织纤维化，导致卵巢与邻近的子宫、阔韧带、盆侧壁或乙状结肠等紧密粘连，致使卵巢固定在盆腔内，活动度差。手术时若强行剥离，粘连局部囊壁极易破裂，流出黏稠暗褐色陈旧血液。这种粘连是卵巢子宫内膜异位囊肿的临床特征之一，可借此与其他出血性卵巢囊肿相鉴别。
（2）宫骶韧带、直肠子宫陷凹和子宫后壁下段：这些部位处于盆腔后部较低处，与经血中的内膜碎屑接触最多，故为内膜异位症的好发部位。病变早期、轻者局部有散在紫褐色出血点或颗粒状结节，宫骶韧带增粗或结节样改变。随病变发展，子宫后壁与直肠前壁粘连，直肠子宫陷凹变浅甚至消失，重者病灶向阴道直肠膈发展，在膈内形成肿块并向阴道后穹隆或直肠腔凸出，但穿破阴道或直肠黏膜罕见。
（3）盆腔腹膜：盆腔腹膜内异症分为色素沉着型和无色素沉着型两种，腹腔镜下前者呈紫蓝色或黑色结节，为典型病灶，含有内膜腺体和间质细胞、纤维素、血管成分，并有出血；后者为无色素的早期病灶，但较前者更具活性，并有红色火焰样、息肉样、白色透明变、卵巢周围粘连、黄棕色腹膜斑等。无色素异位病变发展成典型病灶需6～24个月。腹腔镜检查可以发现多处微小的腹膜内异症病灶。
（4）输卵管及宫颈：异位内膜累及输卵管和宫颈少见。偶在输卵管浆膜层可见紫蓝色斑点或结节，管腔多通畅。宫颈异位病灶多系内膜直接种植，呈暗红色或紫蓝色颗粒于宫颈表面，经期略增大，易被误诊为宫颈腺囊肿。深部病灶宫颈剖面呈紫蓝色小点或含陈旧血液的小囊腔，多系直肠子宫陷凹病灶蔓延而来。
（5）其他部位：阑尾、膀胱、直肠异位病灶呈紫蓝色或红棕色点、片状病损，很少穿透脏器黏膜层。会阴及腹壁瘢痕处异位病灶因反复出血致局部纤维增生而形成圆形结节，病程长者结节可大至数厘米，偶见典型的紫蓝色或陈旧出血灶。
2.镜下检查
典型的异位内膜组织在镜下可见子宫内膜上皮、腺体、内膜间质、纤维素及出血等成分。无色素型早期异位病灶一般可见到典型的内膜组织，但异位内膜反复出血后，这些组织结构可被破坏而难以发现，出现临床表现极典型而组织学特征极少的不一致现象，约占24%。出血来自间质内血管，镜下找到少量内膜间质细胞即可确诊内膜异位症。临床表现和术中所见很典型，即使镜下仅能在卵巢囊壁中发现红细胞或含铁血黄素细胞等出血证据，也应视为内膜异位症。肉眼正常的腹膜组织镜检时发现子宫内膜腺体及间质，称为镜下内膜异位症，发生率10%～15%，可能在内膜异位症的组织发生及治疗后复发方面起重要作用。
异位内膜组织可随卵巢周期变化而有增生和分泌改变，但其改变与在位子宫内膜并不一定同步，多表现为增生期改变。
异位内膜极少发生恶变，发生率低于1%，恶变率低于1%，恶变机制并不明确。内异症恶变的细胞类型为透明细胞癌和子宫内膜样癌。
（四）临床表现
内膜异位症的临床表现因人和病变部位的不同而多种多样，症状特征与月经周期密切相关。有25%的患者无任何症状。
1.症状
（1）下腹痛和痛经：疼痛是内膜异位症的主要症状，典型症状为继发性痛经，进行性加重。疼痛多位于下腹、腰骶及盆腔中部，有时可放射至会阴部、肛门及大腿，常于月经来潮时出现，并持续至整个经期。疼痛严重程度与病灶大小不一定呈正比，粘连严重的卵巢异位囊肿患者可能并无疼痛，而盆腔内小的散在病灶却可引起难以忍受的疼痛。少数患者可表现为持续性下腹痛，经期加剧。但有27%～40%患者无痛经，因此痛经不是内膜异位症诊断的必需症状。
（2）不孕：内膜异位症患者不孕率高达40%。引起不孕的原因复杂，如盆腔微环境改变影响精卵结合及运送、免疫功能异常导致抗子宫内膜抗体增加而破坏子宫内膜正常代谢及生理功能、卵巢功能异常导致排卵障碍和黄体形成不良等。中、重度患者可因卵巢、输卵管周围粘连而影响受精卵运输。
（3）性交不适：多见于直肠子宫陷凹有异位病灶或因局部粘连使子宫后倾固定者。性交时碰撞或子宫收缩上提而引起疼痛，一般表现为深部性交痛，月经来潮前性交痛最明显。
（4）月经异常：15%～30%患者有经量增多、经期延长或月经淋漓不尽或经前期点滴出血。可能与卵巢实质病变、无排卵黄体功能不足或合并有子宫腺肌病和子宫肌瘤有关。
（5）其他特殊症状：盆腔外任何部位有异位内膜种植生长时，均可在局部出现周期性疼痛、出血和肿块，并出现相应症状。肠道内膜异位症可出现腹痛、腹泻、便秘或周期性少量便血，严重者可因肿块压迫肠腔而出现肠梗阻症状；膀胱内膜异位症常在经期出现尿痛和尿频，但多被痛经症状掩盖而被忽视；异位病灶侵犯和（或）压迫输尿管时，引起输尿管狭窄、阻塞，出现腰痛和血尿，甚至形成肾盂积水和继发性肾萎缩；手术瘢痕异位症患者常在剖宫产或会阴侧切术后数月至数年出现周期性瘢痕处疼痛，在瘢痕深部扪及剧痛包块，随时间延长，包块逐渐增大，疼痛加剧。
除上述症状外，卵巢子宫内膜异位囊肿破裂时，囊内容物流入盆腹腔引起突发性剧烈腹痛，伴恶心、呕吐和肛门坠胀。疼痛多发生于经期前后、性交后或其他腹压增加的情况，症状类似输卵管妊娠破裂，但无腹腔内出血。
2.体征
卵巢异位囊肿较大时，妇科检查可扪及与子宫粘连的肿块。囊肿破裂时腹膜刺激征阳性。典型盆腔内膜异位症双合诊检查时，可发现子宫后倾固定，直肠子宫陷凹、宫骶韧带或子宫后壁下方可扪及触痛性结节，一侧或双侧附件处触及囊实性包块，活动度差。病变累及直肠阴道间隙时，可在阴道后穹隆触及、触痛明显，或直接看到局部隆起的小结节或紫蓝色斑点。
（五）诊断
生育年龄女性有继发性痛经且进行性加重、不孕或慢性盆腔痛，盆腔检查扪及与子宫相连的囊性包块或盆腔内有触痛性结节，即可初步诊断为子宫内膜异位症。但临床上常需借助下列辅助检查。经腹腔镜检查的盆腔可见病灶和病灶的活组织病理检查是确诊依据，但病理学检查结果阴性并不能排除内膜异位症的诊断。
1.影像学检查
B型超声检查是诊断卵巢异位囊肿和膀胱、直肠内膜异位症的重要方法，可确定异位囊肿位置、大小和形状，其诊断敏感性和特异性均在96%以上。囊肿呈圆形或椭圆形，与周围特别与子宫粘连，囊壁厚而粗糙，囊内有细小的絮状光点。因囊肿回声图像无特异性，不能单纯依靠B型超声图像确诊。盆腔CT及MRI对盆腔内膜异位症有诊断价值，但不作为初选的诊断方法。
2.血清CA125测定
血清CA125水平可能增高，重症患者更为明显，但变化范围很大，临床上多用于重度内膜异位症和疑有深部异位病灶者。在诊断早期内膜异位症时，腹腔液CA125值较血清值更有意义。但CA125在其他疾病如卵巢癌、盆腔炎性疾病中也可以出现增高，CA125水平用于监测异位内膜病变活动情况更有临床价值，动态检测CA125有助于评估疗效和预测复发。
3.腹腔镜检查
这是目前国际公认的内膜异位症诊断的最佳方法，除了阴道或其他部位的直视可见的病变之外，腹腔镜检查是确诊盆腔内膜异位症的标准方法。在腹腔镜下见到大体病理所述典型病灶或可以病变进行活体检查即可确诊。下列情况应首选腹腔镜检查：疑为内膜异位症的不孕症患者，妇科检查及B型超声检查无阳性发现的慢性腹痛及痛经进行性加重者，有症状特别是血清CA125水平升高者，只有在腹腔镜检查或剖腹探查直视下才能确定内膜异位症临床分期。
（六）鉴别诊断
内膜异位症易与下述疾病混淆，应予以鉴别。
（1）卵巢恶性肿瘤：早期无症状，有症状时多呈持续性腹痛、腹胀，病情发展快，一般情况差。B型超声图像显示包块为混合性或实性，血清CA125值多显著升高，多大于100IU/mL。腹腔镜检查或剖腹探查可鉴别。
（2）盆腔炎性包块：多有急性或反复发作的盆腔感染史，疼痛无周期性，平时也有下腹部隐痛，可伴发热和白细胞增高等，抗生素治疗有效。
（3）子宫腺肌病：痛经症状与内膜异位症相似，但多位于下腹正中且更剧烈，子宫多呈均匀性增大，质硬。经期检查时，子宫触痛明显。此病常与内膜异位症并存。
（七）治疗
治疗内膜异位症的根本目的是“缩减和去除病灶，减轻和控制疼痛，治疗和促进生育，预防和减少复发”。治疗方法应根据患者年龄、症状、病变部位和范围以及对生育要求等加以选择，强调治疗个体化。症状轻或无症状的轻微病变可选用期待治疗；有生育要求的轻度患者经过全面诊断评估后可以先给予药物治疗，重者行保留生育功能手术；年轻无生育要求的重度患者，可行保留卵巢功能手术，并辅以性激素治疗；症状及病变均严重的无生育要求者，考虑行根治性手术。
1.期待治疗
仅适用轻度内膜异位症患者，采用定期随访，并对症处理病变引起的轻微经期腹痛，可给予前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛、萘普生、布洛芬）等；希望生育者一般不用期待治疗，应尽早促使其妊娠，一旦妊娠，异位内膜病灶坏死萎缩，分娩后症状缓解并有望治愈。
2.药物治疗
包括抑制疼痛的对症治疗、抑制雌激素合成使异位内膜萎缩、阻断下丘脑—垂体—卵巢轴的刺激和出血周期为目的的性激素治疗，适用于有慢性盆腔痛、经期痛经症状明显、有生育要求及无卵巢囊肿形成患者，采用使患者假孕或假绝经性激素疗法，已成为临床治疗内膜异位症的常用方法，但对较大的卵巢内膜异位囊肿，特别是卵巢包块性质未明者，宜采用手术治疗。
（1）口服避孕药：这是最早用于治疗内膜异位症的激素类药物，其目的是降低垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫内膜和异位内膜，导致内膜萎缩和经量减少。长期连续服用避孕药造成类似妊娠的人工闭经，称假孕疗法。目前临床上常用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂，用法为每日1片，连续用6～9个月，此法适用于轻度内膜异位症患者。副作用主要有恶心、呕吐，并警惕血栓形成风险。
（2）孕激素：单用人工合成高效孕激素，通过抑制垂体促性腺激素分泌，造成无周期性的低雌激素状态，并与内源性雌激素共同作用，造成高孕激素性闭经和内膜蜕膜化形成假孕。各种制剂疗效相近，且费用较低。所用剂量为避孕剂量3～4倍，连续应用6个月，如甲羟孕酮30mg/d，副作用有恶心、轻度抑郁、水钠潴留、体重增加及阴道不规则点滴出血等。患者在停药数月后痛经缓解，月经恢复。
（3）孕激素受体拮抗剂：米非司酮与子宫孕酮受体的亲和力是孕酮的5倍，具有强抗孕激素作用，每日口服25～100mg，造成闭经使病灶萎缩。副作用轻，无雌激素样影响，也无骨质丢失危险，长期疗效有待证实。
（4）孕三烯酮：甲睾酮甾体类药物，有抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效应，能增加游离睾酮含量，减少性激素结合球蛋白水平，抑制促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）峰值并减少LH均值，使体内雌激素水平下降，异位内膜萎缩、吸收，也是一种假绝经疗法。该药在血浆中半衰期长达28h，每周仅需用药2次，每次2.5mg，于月经第1日开始服药，6个月为1个疗程。治疗后50%～100%患者发生闭经，症状缓解率达95%以上。孕三烯酮与达那唑相比，疗效相近，但副作用较低，对肝功能影响较小且可逆，很少因转氨酶过高而中途停药，且用药量少、方便。
（5）达那唑：为合成的17α-乙炔睾酮衍生物。抑制FSH、LH峰；抑制卵巢甾体激素生成并增加雌、孕激素代谢；直接与子宫内膜雌、孕激素受体结合抑制内膜细胞增生，最终导致子宫内膜萎缩，出现闭经。因FSH、LH呈低水平，又称假绝经疗法。适用于轻度及中度内膜异位症痛经明显的患者。用法：月经第1日开始口服200mg，每日2～3次，持续用药6个月。若痛经不缓解或未闭经，可加至每日4次。疗程结束后约90%症状消失。停药后4～6周恢复月经及排卵。副作用有恶心、头痛、潮热、乳房缩小、体重增加、性欲减退、多毛、痤疮、皮脂增加、肌痛性痉挛等，一般能耐受。药物主要在肝脏代谢，已有肝功能损害者不宜使用，也不适用于高血压、心力衰竭、肾功能不全者。
（6）促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂：为人工合成的十肽类化合物，其作用与体内GnRH相同，促进垂体LH和FSH释放，但其对GnRH受体的亲和力较天然GnRH高百倍，且半衰期长、稳定性好，抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢激素水平明显下降，出现暂时性闭经，此疗法又称药物性卵巢切除。目前常用的GnRH-α类药物有：亮丙瑞林3.75mg，月经第1日皮下注射后，每隔28d注射1次，共3～6次；戈舍瑞林3.6mg，用法同前。用药后一般第2个月开始闭经，可使痛经缓解，停药后在短期内排卵可恢复。副作用主要有潮热、阴道干燥、性欲减退和骨质丢失等绝经症状，停药后多可消失。但骨质丢失需时1年才能逐渐恢复正常。因此在应用GnRH 3～6个月时可以酌情给予反向添加治疗提高雌激素水平，预防低雌激素状态相关的血管症状和骨质丢失的发生，可以增加患者的顺应性，如妊马雌酮0.625mg加甲羟孕酮2mg，每日1次，或替勃龙1.25mg/d。
3.手术治疗
适用于药物治疗后症状不缓解，局部病变加剧或生育功能未恢复者，较大的卵巢内膜异位囊肿者。腹腔镜手术是首选的手术方法，目前认为腹腔镜确诊、手术+药物为内膜异位症的金标准治疗。手术方式有：
（1）保留生育功能手术：切净或破坏所有可见的异位内膜病灶、分离粘连、恢复正常的解剖结构，但保留子宫、一侧或双侧卵巢，至少保留部分卵巢组织。适用于药物治疗无效、年轻和有生育要求的患者。术后复发率约40%，因此术后尽早妊娠或使用药物以减少复发。
（2）保留卵巢功能手术：切除盆腔内病灶及子宫，保留至少一侧或部分卵巢。适用于Ⅲ、Ⅳ期患者、症状明显且无生育要求的45岁以下患者。术后复发率约5%。
（3）根治性手术：将子宫、双附件及盆腔内所有异位内膜病灶予以切除和清除，适用于45岁以上重症患者。术后不用雌激素补充治疗者，几乎不复发。双侧卵巢切除后，即使盆腔内残留部分异位内膜病灶，也能逐渐自行萎缩退化直至消失。
4.手术与药物联合治疗
手术治疗前给予3～6个月的药物治疗，使异位病灶缩小、软化，有利于缩小手术范围和手术操作。对保守性手术、手术不彻底或术后疼痛不缓解者，术后给予6个月的药物治疗，推迟复发。