五、病理病因
（一）子宫肌瘤的组织发生
子宫肌瘤的组织起源有各种说法，有人认为是由未成熟的子宫壁平滑肌细胞增生所产生，也有学者认为是发生于子宫血管壁的平滑肌组织，早在20世纪70年代初，Townsend通过X连锁的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）的同工酶分析，发现从同一子宫而来的随机分布的不同肌瘤的平滑肌细胞都具有完全相同的G6PD电泳类型，这提示这些肿瘤起源于一个单个的肌瘤平滑肌细胞，即每一个子宫肌瘤都是以单细胞起源的，随后的研究是在X染色体上，在雄激素受体基因中，包含三脱氧核苷酸重复的克隆试验，这个基因座比G6PD同工酶基因座具有高度多态性，这种单克隆试验与多数肌瘤是单一起源的结果是一致的，故认为子宫肌瘤是衍生于单个肌瘤平滑肌细胞的单克隆肿瘤，多发性子宫肌瘤可能是由于在子宫肌层内多灶性潜伏的细胞所形成的多源性单克隆肿瘤，组织学研究发现生长时期不长的微小子宫肌瘤不但富有含肌丝的成熟平滑肌细胞，而且也发现有似孕18～20周胎儿子宫中见到的未成熟平滑肌细胞，推测人类子宫肌瘤的发生可能是来自子宫内未分化的间叶细胞，在某些病理条件下增生，分化为平滑肌细胞而形成子宫肌瘤的。
（二）性甾体激素在子宫肌瘤病因学中的作用
目前认为从子宫肌层细胞到肌瘤形成的转化过程可能涉及正常子宫肌层的体细胞突变和性激素及局部生长因子间复杂的相互作用，性激素包括雌激素和孕激素及许多肽类生长因子均被视为肌瘤生长的调节因子，在肌瘤的病因学中占有重要地位。
雌激素是肌瘤生长的主要促进因素，在临床上青春期前极少发生肌瘤，肌瘤随妊娠长大，随绝经后而缩小等现象所证实，生物化学研究证实肌瘤比其相邻的正常肌层组织中的雌二醇浓度有明显增高，肌瘤中雌二醇向雌酮的转化浓度明显低于正常肌层组织，肌瘤中雌激素受体浓度明显高于周边肌层组织，上述这些观察虽然都提示了肌瘤局部激素环境是高雌激素状态，但没有证明雌激素直接刺激肌瘤的生长，近年来分子生物学研究证实肌瘤比正常肌组织中雌、孕激素受体均明显增高，在肌瘤组织中芳香化酶P450的表达也增加，雌二醇可刺激子宫平滑肌细胞增殖，使子宫肌瘤的平滑肌细胞比相邻的平滑肌细胞显示较高的细胞核分裂活性并降低凋亡，雌激素的致有丝分裂作用可能是通过其他因子及其受体来调节，表现在雌激素上调孕激素受体，上皮生长因子及胰岛素样生长因子而使肌瘤生长，雌激素也表现对肌瘤细胞外基质的调节，子宫肌瘤的细胞外基质主要是间质胶原蛋白、多糖蛋白及纤连蛋白，雌激素直接刺激Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白mRNA以及裂隙连接蛋白连接子-43，雌激素也刺激甲状旁腺激素相关肽的局部产生，这些雌激素调节基因的表达在肌瘤中均比在其毗邻的肌层组织中高，据此Anderson提出，在肌瘤组织局部对雌激素的高敏感性在肌瘤的发病机理中是重要的。
自20世纪80年代以来，有越来越多的研究发现孕激素在肌瘤发病中有重要作用，组织学和生物化学的研究证实用醋酸甲孕酮治疗子宫肌瘤，其组织切片上每高倍视野有丝分裂相明显高于未治疗组，181份子宫肌瘤标本中，分泌期有丝分裂数（12.7/100HP）明显高于增殖期（3.8/100HP）和月经期（8.3/100HP），这种分泌期所增加的肌瘤内有丝分裂活性显示子宫肌瘤的生长受孕酮的影响，取自子宫肌瘤和正常肌层组织的平滑肌细胞培养后，超微结构显示在雌、孕激素条件下较单用雌激素或对照组培养的平滑肌细胞增生活跃，肌瘤细胞具有致密体的肌丝数目增加，这提示孕酮与肌瘤的分化有关，分子生物学技术证实肌瘤组织比其相邻近肌层中孕激素受体mRNA和孕激素受体蛋白表达均有增加，增殖抗原Ki-67明显升高提示这些被增强的孕激素受体介导的信号与肌瘤生长有关，在月经周期的分泌期，肌瘤中的表皮生长因子mRNA含量增加，这提示是孕激素而不是雌激素作为产生肌瘤表皮生长因子的调节者，分子生物学研究还显示在子宫肌瘤中，凋亡调控基因bcl-2蛋白表达增加，bcl-2蛋白能防止细胞程序化死亡（即凋亡）的正常过程，它受性激素及生长因子等多种因素的调节，正是通过孕激素的上调作用，子宫肌瘤的平滑肌细胞中bcl-2蛋白产物显著增加表明孕激素通过延迟或阻止子宫肌瘤中细胞程序化死亡，影响细胞增殖率，20世纪80年代后期，有更多的临床实践证实孕激素在子宫肌瘤发病机制中的作用，采用GnRH-a加孕激素治疗子宫肌瘤，体积无改变，而GnRH-a加安慰剂组则肌瘤体积缩小，诱导肌瘤平滑肌细胞的凋亡可能是GnRH-a治疗子宫肌瘤的分子学机制之一，应用米非司酮治疗子宫肌瘤，50mg/d，共3个月，B超显示肌瘤体积缩小49%，血中激素及受体测定显示E1、E2为卵泡期水平，孕激素降低，孕激素受体水平降低，而雌激素受体无改变，故认为肌瘤萎缩可能是通过直接对抗孕激素，而不是通过抑制雌激素而发挥作用，孕酮、孕激素和孕激素受体促进肌瘤增殖，它调节着肌瘤的有丝分裂活动，明显地影响着体细胞的繁衍，因而孕酮很可能以周期性方式增加体细胞的突变和刺激肌瘤的生长，这有助于肌瘤的形成，有人在转化子宫肌瘤细胞株研究中证实孕激素受体表达依赖于雌激素，从而证实雌激素诱导的孕激素受体表达是肌瘤生长的机理之一，雌激素有上调雌激素受体和孕激素受体的作用，而孕激素仅下调雌激素受体，孕激素受体的激活可能刺激局部生长因子和（或）增加生长因子受体的含量。
子宫肌瘤患者循环中孕激素和雌二醇水平均没有增加，这反映肌瘤的生长均来源于末端器官对这些性激素敏感性的增加，子宫肌瘤中雌激素信息传导途径可能增强，通过分子杂交手段检测雌激素受体mRNA水平以及蛋白的数量和功能，发现雌激素受体基因表达增强和雌激素受体水平增加，进一步证实在子宫肌瘤中，雌激素受体基因的转录和蛋白的翻译是增强的，肌瘤中孕激素受体mRNA和蛋白表达增加可能是功能性雌激素受体超表达导致末梢器官对雌激素敏感性增加的结果。
在子宫肌瘤的发病机理中，卵巢甾体激素及其受体起着关键性作用，Shimomura Y研究了卵巢甾体激素对增殖细胞核抗原（PCNA）在肌瘤中表达的影响，表明正常子宫肌层细胞中雌二醇可增加PCNA表达，孕激素则不能，而在肌瘤细胞中，雌激素和孕激素均能显著增加PCNA表达，这表明在肌瘤细胞中，雌激素和孕激素对细胞增殖活性都有上调作用，而正常子宫平滑肌细胞中仅雌激素对其有上调作用，由此可知子宫肌层细胞转变成肌瘤细胞受雌激素和孕激素的双重影响，雌激素和孕激素之间通过自分泌和旁分泌作用互相调节，雌激素可增加肌瘤细胞孕激素受体含量，孕激素反过来又可进一步促进和维持雌激素的变化，二者互相影响共同促进肌瘤的生长。
在肢端肥大症患者中，子宫肌瘤发生率较高，这提示生长激素（hGH）与肌瘤的生长有关，原位杂交方法证实生长激素受体mRNA定位于子宫肌层和子宫肌瘤细胞核和胞浆，生长激素可以通过增加胰岛素样生长因子-I的间接途径或与子宫生长激素受体相互作用的直接途径在子宫上发挥作用，生长激素受体mRNA的存在提示人类子宫是生长激素作用的靶器官，生长激素可能促进和维持肌瘤的生长。
近年来研究还发现子宫肌瘤患者血清中催乳素（PRL）水平高于正常人群，子宫肌瘤组织局部PRL浓度，PRL受体及PRL mRNA水平均显著高于正常子宫肌组织，此外还发现子宫肌瘤组织中存在LH受体、雄激素受体（AR）、性激素结合球蛋白（SHBG），以及催产素受体、HCG受体，其中LH受体和催产素受体含量低于周围正常子宫肌组织，而SHBG含量高于周围正常子宫肌组织，上述各种因素在肌瘤发生、发展中的具体生物学作用还有待进一步研究。
（三）生长因子在子宫肌瘤病因学中的作用
最近几年的研究表明，性甾体激素在细胞增殖和分化中的作用是通过生长因子的产物调节，生长因子对雌激素诱导细胞的生长和分化以自分泌和旁分泌的方式在组织局部起作用，在子宫肌瘤中，许多异常表达的生长因子在其他间质衍生的疾病中也有异常表达。因此，提出许多肽类生长因子及其受体是肌瘤生长和其他纤维组织生成性疾病的调节因子，近年来大量研究发现与肌瘤生成和发展有关的生长因子共有三类。
第一类是转化生长因子-β（TGF-β），它与创伤修复和各种纤维生成性疾病有关，TGF-β以五种同工型存在，其中1，2，3已在哺乳动物细胞和组织中识别，TGF-β在它们靶组织中的生物活性通过3个特异细胞表面受体调节，定为受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，子宫肌瘤和子宫肌组织标本以及从这些组织建立的细胞系的研究指出，在子宫肌瘤和自体平滑肌中通过TGF-β3对TGF-β1稳态信使RNA（mRNA）水平的分析显示子宫肌瘤比对照组TGF-β3mRNA水平高3.5～5倍，子宫肌瘤有较低的（60%）TGF-βⅡ型受体表达，Ⅱ型受体与细胞增殖变化紧密相关，正常子宫肌的平滑肌细胞增殖受TGF-β1和TGF-β3抑制，而子宫肌瘤的平滑肌细胞不被TGF-β1生长抑制，表现为在TGF-β3反应中增加增殖，在子宫肌瘤的平滑肌细胞中，TGF-β也增加细胞外基质纤连蛋白，胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ型的产物，肌瘤的平滑肌细胞对TGF-β的抗增殖反应的丢失与所观察的在动脉粥样硬化病变的血管平滑肌的反应相似，这些平滑肌细胞也有TGF β Ⅱ型受体的明显降低和TGF-β1表达的增加，TGF-β配体受体系统中的改变涉及许多其他纤维组织生成性疾病，如糖尿病性肾炎、肺纤维化及肝硬化，在这些病变的细胞中都有TGF-β 1水平的增加及细胞外基质胶原蛋白，纤连蛋白产物的增加，由于子宫肌瘤在TGF-β配体受体系统的改变与其他纤维生成性疾病相似，故有人把子宫肌瘤作为一种纤维组织生成性疾病，据此，一些已知的抗纤维生成的药物可能为子宫肌瘤的药物治疗提供了新的途径。
第二类在肌瘤的生长和发展中有重要作用的生长因子是肝素结合生长因子（HBGF），这些生长因子包括碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）、肝素结合表皮生长因子（HBEGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF），它们其中一些是血管基因，刺激血管内皮细胞的增生和（或）迁移，一些也是促平滑肌有丝分裂的，子宫肌瘤是带有复杂血管网能形成血管腔的肿瘤，它们的生存取决于是否能形成足够的血液供给，子宫肌瘤也好像是血管结构和功能异常的疾病，故又有人称子宫肌瘤是一个血管生成的肿瘤，许多研究指出，许多肝素结合生长因子是通过肌瘤和正常肌层细胞产生。也有研究指出正常肌细胞和子宫肌瘤二者也产生血管内皮生长因子，这些生长因子对子宫肌细胞和肌瘤细胞有促有丝分裂作用，肝素结合生长因子能够促进肌瘤细胞生长是通过两个机制：一是增加位于肿瘤中的平滑肌细胞的增殖，二是通过刺激血管形成，此外这些生长因子与子宫肌瘤的出血有关，通常是增加血管的密度，对子宫内膜血管起作用，在许多人类组织和癌细胞系中都证明干扰素（Interferon，IFN）有降调和阻断BFGF产物的作用，实验室证明IFN-α是子宫平滑肌细胞增殖有效的抑制剂，周身性给予IFN-α或IFN-β能引起血管肿瘤的退化，一份临床报告支持IFNs可能作为子宫肌瘤的治疗药物，一位患者因肝炎用IFNs治疗持续6个月，在IFNs治疗前发现有一个大的子宫肌瘤，治疗6个月后，肌瘤直径缩小50%，而且在治疗停止17个月后子宫肌瘤大小没有增加，同时血清BFGF水平也降低，这为IFNs用于子宫肌瘤的治疗提供了依据。
第三类生长因子是胰岛素样生长因子（IGF），IGF是小的单链多肽类因子，IGF-Ⅰ由70个氨基酸组成，IGF-Ⅱ由67个氨基酸组成，传统认为只有肝脏产生，现证实许多非肝脏组织也含有免疫反应性IGFs和IGF mRNA，动物实验证明子宫肌细胞可产生这两种生长因子，它们的表达是通过卵巢甾体激素控制，IGF-Ⅰ对正常的子宫肌细胞和肌瘤的平滑肌细胞均能促进有丝分裂和分化，特别是在与EGF和PDGF联合时更明显，人类的子宫肌和子宫肌瘤都表达IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的mRNA，一些研究曾对比了这两种生长因子在两种组织类型中的表达水平，但结果不肯定，部分研究报道IGF-ⅠmRNA和蛋白表达水平在肌瘤和自体平滑肌之间是相同的，而另一部分报道IGF-Ⅰ和蛋白的表达在子宫肌瘤比自体平滑肌要明显得高，但两组研究的一致结论是绝经后和使用GnRH-a治疗的妇女，在子宫肌瘤中IGF-Ⅰ表达降低，支持了卵巢甾体激素调节着IGF-Ⅰ表达的观点，IGF-Ⅱ mRNA和IGF-Ⅰ受体表达在子宫肌瘤和子宫肌中都有增加。
了解卵巢甾体激素调节子宫平滑肌细胞的生长，卵巢甾体激素配体受体系统在子宫肌瘤中的变化以及被子宫肌瘤平滑肌细胞产生的诸多生长因子不仅调节平滑肌细胞的增殖、凋亡和细胞外基质的产物，而且也调节血管内皮细胞的增殖和迁移作用，将对子宫肌瘤和一些间质衍化细胞增生所形成的疾病提出新的治疗途径。
总之，子宫肌瘤的发生和生长是一个多步骤的过程，肌瘤细胞的初始肿瘤的形成涉及体细胞的突变，孕激素的致有丝分裂作用可能增进体细胞突变的繁衍，肌瘤增殖是无性繁殖的扩大，在此过程中可能是雌激素、孕激素和诸多生长因子间复杂的相互作用的结果，作为肌瘤生长的促进因素，雌激素和孕激素占有同等重要的地位。