任务三 变态反应
一、变态反应概述
变态反应是指免疫系统对再次进入机体的抗原做出过于强烈或不适当而导致组织器官损伤的一类反应，又称为超敏反应。除了伴有炎症反应和组织损伤外，它们与维持机体正常功能的免疫反应并无实质性区别。根据变态反应中所参与的细胞、活性物质、损伤组织器官的机制和产生反应所需时间等，Coombs 和Gell（1963）将变态反应分为Ⅰ至Ⅳ4 个型，即：Ⅰ型变态反应（过敏性型或速发型）、Ⅱ型变态反应（细胞溶解型或细胞毒型）、Ⅲ型变态反应（免疫复合物型或血管炎型）、Ⅳ型变态反应（迟发型）。其中前三型是由抗体介导的，共同特点是反应发生快，故又称为速发型变态反应；Ⅳ型则是细胞介导的，称为迟发型变态反应。近年来，尽管有些学者提出了一些新的分型方法，但还未被广泛接受，上述分型至今仍是国际通用的方法。其实，临床所观察到的变态反应，往往是混合型的，而且其反应强度可因个体的不同而有很大差异。
此外，机体因自身稳定作用被破坏而出现针对自身组织成分的抗体（或细胞）介导免疫称自身免疫，又称自身变态反应。这是一个复杂的、多因素效应的自然现象。除外界影响（如药物半抗原、微生物感染）外，还与机体自身的遗传因素密切相关，特别是可能与主要组织相容性系统中的免疫应答基因和免疫抑制基因的异常有关。
二、变态反应的类型
（一）Ⅰ型变态反应
Ⅰ型变态反应（过敏反应）在四型超敏反应中发生速度最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应或变态反应。1921 年Prausnitz 将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素。这就是著名的P-K试验，目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。
1.变应原
凡经吸入或食入等途径进入体内后能引起IgE 类抗体产生并导致变态反应的抗原性物质称为变应原。多数天然变应原的分子量为1 万～7 万道尔顿。引起变态反应的重要变应原有吸入性变应原和食物变应原两大类。
（1）吸入性变应原。广泛存在于大自然界中，预防接触吸入性变应原较难。真菌、植物花粉、螨、家养狗、猫和兔等的脱落上皮、毛、唾液、尿液、灰尘、羽毛、飘散在空气中的飞蛾、蜜蜂、甲虫、蟑螂、蚊蝇的鳞片、毫毛。
（2）食物变应原。常见的过敏性食物有蛋白质含量较高的牛奶和鸡蛋；海产类食物，如无鳞鱼、海蟹、虾、海贝等；蛋白质含量高且不易消化的食物，如蛤蟆类、鱿鱼；含有真菌食物，如蘑菇等。因保鲜食品，冷藏食品及人工合成饮料日益增多，因而食物添加剂（染料、香料等）、防腐剂、保鲜剂和调味剂就成了一类新的重要变应原。
药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内，少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。
2.Ⅰ型超敏反应的特点
（1）发生快，几秒钟至几十分钟内出现症状，消退也快；可逆性反应。
（2）由结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE 抗体所介导。
（3）主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩。
（4）有明显个体差异和遗传背景，只有少数过敏性体质的机体易发。
（5）补体不参与此型反应，仅引起生理机能紊乱，而无后遗性的组织损伤。
（6）反应重，不但可引起局部反应，而且发生全身症状，重者可因休克而死亡。
（二）Ⅱ型变态反应
Ⅱ型变态反应（细胞溶解反应、细胞毒反应）分为以下两个基本类型。
1.同种不同个体间的Ⅱ型超敏反应
（1）输血反应。ABO 血型是人红细胞膜上最主要的系统。AB 血型的人有A 和B 基因，其红细胞表面有A 和B 抗原，而O 型血的人没有A 和B 基因，故只合成H 物质。A 型血的人血清中有天然抗B 抗体，B 型血的人则相反，而O 型血的人有抗A 和抗B 抗体。这些同族血细胞凝集素结合，补体被激活，红细胞被破坏，出现溶血、血红蛋白尿等现象。结合了同族血细胞凝集素的红细胞也可被吞噬细胞吞噬消灭。
（2）新生儿溶血症。Rh 血型为一重要抗原系统，其中RhD 抗原最重要。如母亲为Rh阴性，胎儿为Rh 阳性，在首次分娩时，胎儿血进入母体内，母亲被胎儿的Rh 阳性红细胞致敏，产生了以IgG 类为主的抗Rh 抗体。当再次妊娠时，抗Rh 抗体经胎盘进入胎儿体内，并与胎儿红细胞膜上的RhD 抗原结合，红细胞被溶解破坏。分娩后72 h 内给母体注射抗RhD血清能成功预防Rh 血型不符所引起的溶血症。
（3）移植排斥反应。器官移植后的排异反应，其机制十分复杂，细胞免疫和体液免疫均参与。针对移植抗原的抗体对移植物可有直接细胞毒性，或引起吞噬细胞的黏附或由K 细胞行使非特异性攻击。当抗体与血管内皮表面上抗原结合时，抗体也可引起血小板黏附。超急排斥反应为受者体内预存的抗体所介导。
2.自身免疫性Ⅱ型超敏反应
（1）自身免疫性溶血性贫血。患者产生了抗自身红细胞抗体，主要为IgG 类。引起红细胞溶血的主要机制：如补体活化至C9，则红细胞直接被溶解；如补体仅激活C3，则覆盖有IgG 抗体和C3b 的红细胞被肝脾中的吞噬细胞吞噬消化。引起红细胞溶解的自身抗体有温抗体和冷抗体两类，它们分别在37 ℃和20 ℃以下发挥作用。
（2）肺出血肾炎综合征。是由自身抗体引起的以肺出血和严重肾小球肾炎为特征的疾病。自身抗体与肺泡和肾小球毛细血管基底膜中第Ⅳ型胶原结合并在局部激活补体和中性白细胞。显微镜下可见坏死、白细胞浸润及抗体和补体沿基底膜呈线状沉积。
（3）自身免疫性受体病。抗细胞表面受体的自身抗体与相应受体结合导致细胞功能紊乱，但无炎症现象和组织损伤。细胞功能的异常可以表现为受体介导对靶细胞的刺激作用，也可表现为抑制作用，如Grave 病、重症肌无力、胰岛素抗性糖尿病。
（4）抗激素。自身抗体所致的疾病，有的恶性贫血与抗体内源性因子即肠道吸收维生素B12辅因子的自身抗体有关。自身抗体与该因子结合后，辅因子功能被抑制，结果维生素B12缺乏，造成血细胞生成异常和幼巨细胞贫血。
3.Ⅱ型药物反应
药物为半抗原，结合于血液有形成分的表面则成为细胞-药物复合物并导致细胞毒抗体的产生。如与持续服用氯丙嗪或非那西汀有关的溶血性贫血，与服氨基匹林或奎尼丁有关的粒细胞缺乏症，用司眠脲引起的血小板减少性紫癜等均属此类。
（三）Ⅲ型超敏反应
引起Ⅲ型超敏反应（免疫复合物反应、血管炎型）的抗原除异种动物血清外，还有微生物、寄生虫和药物等，产生的抗体属沉淀型抗体，主要为IgG，也有IgM 或IgA。
当抗原再次进入机体内，由于抗原与抗体两者的比例不同，形成的循环免疫复合物的分子大小也不一样：如抗原与抗体比例比较适当（4∶6），常形成较大分子的不溶性免疫复合物，易在血液中被巨噬细胞吞噬清除；当抗原量明显超过抗体量时（2∶1），则形成细小的可溶性免疫复合物，容易通过肾小球被滤出，随尿排出体外；只有当抗原量稍多于抗体（3∶2），形成中等大小分子的可溶性免疫复合物时，既不易被吞噬细胞清除，又不能通过肾小球排出，而是较长时间循环于血流中，有的则向毛细血管壁外渗，并沉积于血管壁的基底膜、肾小球基底膜、关节滑膜等处，激活补体，并在嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、血小板等的参与下引起水肿、出血、炎症、局部组织坏死等一系列反应。
急性血清病、肾小球肾炎、关节炎、过敏性肺炎等都属于这一类型。
1.常见的Ⅲ型超敏反应性疾病
（1）局部形成的免疫复合物所致的炎症损伤。
①Arthus 反应。用马血清皮内免疫家兔几周后发现，再次重复注射同样的血清后，在注射局部均出现红肿反应，3～6 h 反应达高峰。红肿程度随注射次数增加而加重，注射5～6次后，局部出现缺血性坏死，反应可自行消退或痊愈，此即Arthus 反应。
②对吸入抗原的反应。对吸入外源性抗原的肺内Arthus 反应与人类很多超敏反应性疾病有关，它们多表现为与职业有关的超敏反应性肺炎，如农民肺患者吸入嗜热放线菌孢子或菌丝后6～8 h 内出现严重呼吸困难，是吸入的抗原与特异性IgG 抗体结合成免疫复合物所致。
③对内源性抗原的反应。感染因子在局部释放的抗原常引起Ⅲ型超敏反应，如淋巴管中的死丝虫引起炎症反应，使淋巴流动受阻。在有高水平抗体的患者，治疗使抗原突然释放出而产生免疫复合物介导的Ⅲ型超敏反应。
（2）循环免疫复合物所致的疾病。
①血清病。与Arthus 反应不同，血清病是一种由循环免疫复合物引起的全身的Ⅲ型超敏反应性疾病。用马抗白喉或破伤风类毒素的抗血清被动免疫以预防和治疗这些严重疾病，到今天仍不失为一种重要手段。有些病人在注射动物抗血清后7～10 天出现体温升高、全身荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛等症状。有的还可有轻度急性肾小球肾炎和心肌炎。血清中补体水平下降。由于该病主要因注射异种动物血清所致，故称为血清病。在停止注入上述血清后，症状一般不经治疗可自行消退。
由于一次注射大量异种蛋白抗原引起的血清病称急性血清病，其特征是有大量免疫复合物沉积，因反复注射异种蛋白抗原所致者称慢者称慢性血清病，复合物形成较少，并常沉积在肾、动脉和肺中。
②免疫复合物性肾小球肾炎。在有慢性感染和自身免疫情况下，因抗原持续存在而使免疫复合物的沉积长期存在。很多肾小球肾炎与循环免疫复合物有关，如系统性红斑狼疮病人肾中有DNA/抗DNA/补体沉积物。最明显的是由肾原性链球菌某些菌株感染以后所引起的肾病以及与三日疟有关的尼日利亚儿童的肾病综合征。
③复合物在身体其他部位的沉积。脉络膜丛是一个主要的过滤场所，故也有利于免疫复合物的沉积，这是系统性红斑狼疮病人出现中枢神经系统症状的原因，脑脊液中C4 水平常下降。在亚急性硬化性泛脑炎病人的神经组织中有麻疹抗原和相应抗体的复合物沉积。在血清病和系统红斑狼疹的皮疹中，其表皮与真皮连接的基底膜上有Ig 和C3 沉积。最近报告，结节性多动脉炎病损部位含有乙型肝炎病毒的免疫复合物。青霉素等药物与人体蛋白质结合后具有了抗原性，与相应抗体结合的复合物也可引起Ⅲ型超敏反应。
（四）Ⅳ型超敏反应
Ⅳ型超敏反应（迟发型变态反应）是细胞免疫型变态反应，发生过程最为缓慢，故又称迟发型变态反应。
动物机体初次接触变应原后，一般经2～3 周才形成效应T 细胞及淋巴因子，同时形成记忆T 细胞，使机体处于致敏状态，这种致敏状态可保持多年。被致敏的机体再次接触同一变应原后，使得记忆细胞活化、增殖，并分化为杀伤T 细胞等效应T 细胞，释放出各种淋巴因子及白细胞介素-2（IL-2）等淋巴因子，使变应原周围的微血管通透性异常增高，吞噬作用过强，引起局部组织肿胀、化脓、坏死等炎性变化。利用这一原理，对牛进行结核菌素点或皮内注射后，就可根据局部炎症情况判定牛是否感染了结核分枝杆菌。
接触性皮炎、器官移植排斥反应、结核分枝杆菌或布氏杆菌对动物的感染等过程中都伴随着Ⅵ型变态反应。
三、变态反应的防治
在变态反应发生前，需确定过敏原，避免动物与之接触。变态反应开始发生时，应降低机体免疫应答的强度，以防止反应加重。出现明显症状后，需要及时进行对症治疗，促使损伤组织结构和机能的恢复。
1.确定变应原
一定剂量的变应原可以引起明显的局部变态反应，但对动物整体功能无影响。利用这一原理进行过敏试验，如人的青霉素皮内试验等，从而确定过敏原。
2.脱敏疗法
为防止免疫血清、抗毒素等异种蛋白引起变态反应，采取少量、多次注射的方法，称为脱敏疗法。如给动物首次皮下注射0.1～2.0 mL 异种蛋白，间隔15～30 min 后再注射10～100 mL，若无严重反应，经15～30 min 后再注射至全量。
3.药物疗法
肾上腺素、麻黄素、氨茶碱等药物能抑制粒细胞释放活性物质，缓解平滑肌痉挛。皮下注射1∶1 000 肾上腺素，不仅能解除痉挛，还能收缩外周小血管，用于过敏性休克的抢救。苯海拉明、扑尔敏等具有抗组织胺的作用；乙酰水杨酸为缓激肽的拮抗剂，均可用于消除或缓解过敏症状；钙剂及维生素C 不仅有解痉作用，而且能降低微血管的通透性。另外，应采取强心、补液等辅助疗法。