一、离子稳态失衡

（一）钙离子失调

钙离子（Ca2+）作为第二信使，可调节多种重要功能，如分化、增殖、生长、存活、凋亡、基因转录和膜兴奋性等。Ca2+是细胞凋亡的信号之一，其主要储存场所是内质网。当细胞受到外源性化合物影响时，内质网内Ca2+稳态破坏，代谢紊乱，内质网产生应激反应，出现细胞凋亡。因此，软骨内钙平衡对于减少内质网应激和软骨细胞凋亡有着重要作用。研究证实，内质网应激相关蛋白与骨关节炎软骨细胞变性及凋亡均成正相关。同时，Ca2+对骨量的促进作用在低钙摄入儿童中表现明显，有研究显示，钙的摄入量可影响膳食蛋白质对儿童骨健康的作用，在摄入钙足够时，增加蛋白质的摄入可提高骨密度及骨量。

神经元正常生理功能发挥需要Ca2+浓度维持在特定范围内。由于神经元对Ca2+浓度水平极为敏感，Ca2+稳态的微小缺陷即可导致较为严重的后果，从而影响正常的神经元活动。有研究表明，Ca2+失调不仅在衰老中发挥重要作用，而且在神经退行性疾病中亦影响显著，如阿尔茨海默病、亨廷顿症和帕金森病。“AD的钙假说”是其病因假说之一，该假说推测细胞钙稳态失调是AD神经退行性变的主要驱动力。有实验结果表明，内质网钙离子水平在AD和衰老神经元中升高，这也导致神经元Ca2+信号的代偿改变和缺陷。Ca2+信号改变破坏了Ca2+依赖性磷酸酶——钙调神经磷酸酶（CaN）和Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶ⅱ（CaMKⅱ）之间的平衡，导致突触和记忆损伤，进而导致突触丧失和神经退行性变。AD小鼠可出现钙稳态紊乱，谷胱甘肽（GSH）被消耗，血同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，可激活钙离子，通过瞬时受体电位M2通道（TRPM2）、瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、电压门控钙通道（VGCC）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通道进入海马神经元，从而诱导细胞凋亡，这说明高Hcy可提高神经细胞内Ca2+浓度，并与氧化应激途径相联系，从而诱导神经元损伤。

钙稳态在骨关节系统及神经系统中均发挥重要作用。钙稳态失衡，可致骨髓及脑髓范畴内的一系列病变，引起骨关节炎、儿童骨质异常、骨健康受损以及衰老、神经退行性疾病等，并为这些疾病的预防和治疗提供可能的参考和作用靶点。

（二）钠离子代谢异常的影响

慢性低钠血症可导致步态不稳、骨量和强度下降、脆性增加和全因死亡率增加。在一项无症状慢性低钠血症患者的对照研究中发现，轻度低钠血症患者摔倒的可能性比对照组增加了67倍。另有研究表明，65岁及以上的骨折患者低钠血症的发生率是非骨折患者的2倍。在体外细胞实验中发现，调节培养基中的钠浓度，对成骨细胞的增殖无明显影响，然而在检测不同浓度钠离子对成骨细胞AKP活性的影响时，发现低浓度Na+ （1×10-4 mol/L）可提高AKP 活性而促进成骨细胞分化；高浓度Na+（0.5 mol/ L、1 mol/ L） 可降低AKP 活性，使成骨分化功能减弱。这提示Na+浓度变化可影响成骨细胞的成骨功能，即低浓度促进，高浓度抑制。研究表明，钠离子代谢的异常可能不仅仅局限于骨骼，还可能涉及其他器官，包括大脑和心脏、睾丸、肾脏等。低钠血症大鼠骨密度显著降低和骨结构改变，提供了低钠血症导致骨质疏松的证据，而高钠血症可造成神经系统病变。血钠浓度过高可形成高渗状态，使细胞内水分渗出，导致细胞失水，特别是脑细胞失水，易造成一系列神经系统症状，如乏力、头痛、易激动、兴奋等，而后逐步发展为震颤、抽搐、昏迷，甚至因脑组织不可逆性损伤而死亡。在脑出血急性期并发高钠血症可直接影响患者预后，脑出血患者一旦出现高钠血症通常是病情危重的信号，预后多不良。