骨髓间充质干细胞的功能障碍

骨髓间充质干细胞（BMSCs）是在哺乳动物的骨髓基质中发现的一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞的多种分化潜能的细胞亚群，是一类具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，不仅能够支持骨髓中造血干细胞的造血功能，而且还能分泌多种生长因子来支持造血。随着年龄增长，BMSCs会逐渐衰老，衰老的BMSCs会出现一系列增龄性变化，如活性降低、凋亡水平升高、增殖降低及分化异常，进而引起骨代谢异常，从而引起骨质疏松和骨骼衰老。如前所述，BMSCs移植治疗脑和脊髓的损伤性疾病，可明显修复受损伤组织，改善神经功能，从动物实验到临床治疗，均取得较好的治疗效果。

BMSCs经诱导可分化为神经干细胞，神经干细胞可分化为神经元，并分泌神经营养因子，对脊髓损伤的修复及肢体的行为学恢复有重要意义。有研究将体外培养获得的CD29+、CD90+、CD45-的大鼠BMSCs移植到中度夹伤的大鼠脊髓中，发现BMSCs可促进脊髓损伤后巨噬细胞/小胶质细胞向以重组人精氨酸酶1（Arginase-1，Arg1）为标志性分子的M2型细胞转化而不是转化为以诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）为标志性分子的M1型细胞方向，脊髓损伤后表达于巨噬/小胶质细胞表面的Arg1水平升高，iNOS水平降低。由此可知，BMSCs治疗脊髓损伤是通过促进巨噬/小胶质细胞向M2型细胞转化，抑制转化为M1细胞。同时，M2细胞还可以促进神经节细胞突起的生长和延长。

BMSCs移植引起修复的能力是由包括BDNF在内的分泌性营养因子的旁分泌作用引起的。在脊髓器官型培养中，BMSCs条件培养液显著提高了脊髓运动神经元存活。在大鼠脊髓挫伤模型中，证实BDNF依赖的神经保护作用，在亚急性移植的BDNF高分泌的BMSCs在损伤后存活的运动神经元明显增多。一例退行性小脑共济失调患者使用异体BMSCs治疗小脑共济失调，随后的K-SARA（韩国版共济失调评定量表）得分显示出明显的改善，直到10个月后没有不良事件的报道。治疗后K-SARA评分的改善表明BMSCs治疗可能具有神经保护作用。

BMSCs既可以改善脑卒中动物的神经功能缺损，调控小胶质细胞从促炎型向抗炎型转化，降低缺血性脑卒中损伤，促进神经修复；也可以通过旁分泌方式调控小胶质细胞的功能，减轻促炎型小胶质细胞的激活，同时增强抗炎型小胶质细胞的激活。体外研究表明，BMSCs能够分化为多种细胞，包括神经细胞和胶质细胞，这为移植的BMSCs在改善中风预后方面提供了证据。动物实验中，在脑卒中大鼠中移植BMSCs后，发现在中枢神经系统中的突触受体蛋白-氨基丁酸受体相关蛋白的表达增加，能够使中风预后得到改善。BMSCs或成为神经元或胶质细胞的功能性替代品，BMSCs的移植治疗可减轻脑损伤，改善脑功能。

自体骨髓单个核细胞（BMNCs）移植是近年来新兴的治疗脑瘫（Cerebral palsy，CP）的方法之一。据报道有患有痉挛性双瘫性脑瘫的4岁男孩，在7个月内接受了两次鞘内移植，同时进行了自体BMNCs移植和神经康复治疗。在为期16个月的随访中，发现其在运动控制、协调、平衡、坐耐受力和记忆力方面有显著改善；患者异常的“W”坐姿和剪刀式步态模式消失；在客观量表上，大运动功能测量得分由60.67提高到81.78；大运动功能分类系统评分由3级提高到2级，功能独立测量评分由97级提高到99级；PETCT脑部扫描发现前扣带回叶、顶叶、内侧颞叶、丘脑、基底神经节和小脑的代谢均有改善。在整个研究过程中没有记录不良事件。由此可推断多种细胞治疗和神经康复可能是一种新的、安全的、可行的选择，以便促进CP患者的康复。