第四节 霍 乱
霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病；发病机制：霍乱肠毒素引起的分泌性腹泻；典型病例临床表现：起病急骤，剧烈腹泻、呕吐、脱水、肌肉痉挛、循环衰竭伴严重电解质紊乱与酸碱失衡，甚至急性肾衰竭；轻重不一，轻症多见，带菌者较多，重症及典型患者病死率极高。
【病原学】
（一）分 类
1．O1群霍乱弧菌。可分为三个血清型：
（1）小川型（异型）含A、B抗原。
（2）稻叶型（原型）含A、C抗原。
（3）彦岛型（中间型）含A、B与C三种抗原。
2．非O1群霍乱弧菌：其中的O139血清型具有特殊性。
3．不典型O1群霍乱弧菌。
（二）染色及形态
1．革兰染色阴性（G-），逗点状或弯形圆柱状，有一根菌体5倍长的鞭毛，运动活泼。
2．在暗视野悬滴镜检时见有穿梭状运动。
3．粪便直接涂片染色弧菌呈鱼群状排列。
4．O139血清型霍乱弧菌形态、运动与O1群霍乱弧菌相似，菌体外有荚膜O139特有。
（三）培养特性
1．普通培养基中生长良好，兼性厌氧菌。
2．碱性培养基中生长繁殖更快，pH8.4～8.6 碱性蛋白胨水中，可以快速增菌，并抑制其他细菌生长。
3．（0%～3%NaCl适合）钠离子刺激生长，低于8%NaCl环境中。
（四）抗原结构
1．抗原结构：
（1）耐热性的菌体抗原（O）——O抗原特异性高：分群和分型的基础
①群特异性抗原；
②型特异性抗原。
（2）不耐热的鞭毛抗原（H）——H抗原为霍乱弧菌所共有。
2．霍乱弧菌致病力
（1）鞭毛运动、黏蛋白溶解酶、黏附素（属侵袭力）。
（2）霍乱肠毒素属毒力。
（3）内毒素及其他毒素。
3．霍乱肠毒素（cholera toxin）CT
（1）类霍乱原（cholera agenoid）：CT具有免疫原性，经甲醛处理后所获得的无毒性CT，免疫人体可产生抗体，能对抗CT的攻击。
（2）CT：不耐热，56℃、30分钟即被破坏，有A（A1、A2）、B两亚单位。
（3）Zot毒素：能影响肠黏膜上皮细胞的紧密连接，增大细胞间隙，使液体漏出，致腹泻。
（4）Ace毒素：类似CT毒素。
（5）毒素协同菌毛Tcp：表达受toxR基因控制，帮助霍乱弧菌定居人类肠道。称为“定居因子”。
（五）抵抗力
1．对热、干燥、酸及消毒剂均敏感。
2．煮沸或0.2%～0.5%过氧乙酸可将其杀死。
3．正常胃酸中存活5分钟。
4．自然环境中时间长。
5．在鱼虾或贝壳生物中存活期长。
6．O139型霍乱弧菌在水中存活时间较O1霍乱弧菌更长。
【流行病学】
前六次大流行与古典生物型有关；始于1961年的第七次大流行持续至今，以埃尔托霍乱弧菌为主。
（一）传染源：病人和带菌者为主要传染源
1．轻型及带菌者为更重要的传染源。
2．病人在病期中可连续排菌5～14天，中、重型病人排菌量大，是重要的传染源。
3．带菌者包括潜伏期、恢复期、慢性带菌及健康带菌者。
（二）传播途径
1．粪—口途径传播。
2．经水传播是最主要途径，常引起暴发流行。
3．日常生活接触和苍蝇传播。
（三）人群易感性
1．人群普遍易感。
2．隐性感染多，而显性感染较少。
3．病后可产生一定免疫力，产生抗菌抗体和抗毒素抗体，维持时间短，可再次感染。
4．近年来流动人口在某些地区是主要发病人群。
（四）流行季节与地区
1．季节性：夏、秋季为流行季节，高峰期7～10月。
2．地区性：沿江沿海地区发病较多。
3．流行形式：暴发型与慢性迁延散发型两种形式并存。
4．扩散：近程传播与远程传播。
（五）O139霍乱的流行特征
1．来势猛，传播快，散发，无家庭聚集现象。
2．经水与食物传播，人群普遍易感。
3．与O1群及非O1群其他弧菌感染无交叉免疫力。
4．地区分布先沿海，后内陆，与埃尔托型霍乱相一致。
5．病人与带菌者为传染源。
【发病机制】
发病与否取决于：机体胃酸分泌程度；霍乱弧菌的数量和致病力。
发病机制：霍乱弧菌突破胃酸屏障，进入小肠穿过肠黏膜的黏液层，在小肠的碱性环境下大量繁殖，并产生霍乱肠毒素，即霍乱原。当肠毒素与肠黏膜接触后，其B亚单位能识别肠黏膜上皮细胞上的受体并与之结合，此受体为神经节苷脂（GM1）。继而具有酶活性的A亚单位进入肠黏膜细胞内，其中A亚单位能从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）中转移腺苷二磷酸（ADP）—核糖至靶蛋白磷酸鸟嘌呤核苷调节酶（GTP酶或G蛋白）中并与之结合，从而使GTP酶活性受抑制，导致腺苷酸环化酶（AC）持续活化，使腺苷三磷酸不断转变为环腺苷酸（cAMP）。当细胞内cAMP浓度升高时，引起一系列反应，导致严重水样腹泻。
【病理生理】
1．水和电解质紊乱
（1）等渗性脱水，丢失大量钾和碳酸氢盐。
（2）循环衰竭，急性肾衰竭。
2．代谢性酸中毒
（1）腹泻丢失大量碳酸氢根。
（2）周围循环衰竭。
（3）急性肾衰竭。
【病理解剖】
严重脱水引起的改变：
1．皮肤干燥发绀，皮下组织及肌肉干瘪。
2．内脏浆膜干黏，肠内积满米泔状液体，胆囊内充满黏稠胆汁。
3．心、肝、脾等脏器体积缩小。
4．肾脏肿大，毛细血管扩张，肾小管浊肿，变性及坏死。
【临床表现】
潜伏期：1～3天，（数小时～7天）。大多急起，少数有前驱症状。古典生物型与O139型霍乱弧菌引起的霍乱症状较重。埃尔托生物型所致者轻型和隐性感染较多。
（一）吐泻期（数小时或1～2天）
1．腹泻
（1）无痛性剧烈腹泻，不伴里急后重。
（2）黄色水样、米泔样水便或洗肉水样血便，无粪臭。
（3）大便量多次频。
2．呕吐
（1）先泻后吐，喷射状，次数不多，少有恶心。
（2）呕吐物初为胃内容物继之为水样或米泔水样。
3．无发热
4．O139血清型霍乱发热、腹痛比较常见，并发菌血症。
（二）脱水期
1．脱水
（1）轻度：皮肤黏膜干燥，皮弹稍差，失水1000mL，儿童70～80mL/kg。
（2）中度：皮弹差，眼窝凹陷、声嘶、BP下降、尿量减少，失水3000～3500mL，儿童80～100mL/kg。
（3）重度：皮肤干皱，极度无力，神志改变，失水4000mL，儿童100～120mL/kg。
2．尿毒症、代谢性酸中毒：呼吸增快，意识障碍。
3．肌肉痉挛：低钠引起腓肠肌和腹直肌痉挛。
4．低血钾：肌张力减低，腱反射消失，鼓肠，心律失常。
5．循环衰竭：低血容量性休克。
（三）恢复期或反应期
1．症状逐渐消失。
2．反应性低热：循环改善后肠毒素吸收增加（一般持续1～3天）
（四）O139血清型临床表现特点
1．症状重。
2．腹痛常见。(https://www.daowen.com)
3．发烧常见。
4．可并发菌血症等肠道外感染。
【临床分型】
根据失水程度、血压、尿量情况：
表4-9 霍乱典型临床表现
除上述三种临床类型外，尚有一种罕见的暴发型或称中毒型，又称“干性霍乱”，起病急骤，发展迅速，尚未出现吐泻症状即进入中毒性休克而死亡。
【实验室检查】
1．血常规：血液浓缩。WBC（10～30）×109/L，中性粒细胞和单核细胞增高，RBC及HB增高。
2．血生化检查：尿素氮、肌酐升高，碳酸氢钠一定下降，血钾随酸中毒纠正而降低。
3．尿常规：蛋白、RBC、管型。
4．血清学检查：用于流行病学的追溯诊断和粪便培养阴性的可疑病人的诊断。抗菌抗体（其中抗凝集素抗体第5天出现，8～21天高峰，双份血清滴度4倍以上有意义）和抗肠毒素抗体检查。
5．分子生物学技术：PCR法可检出病原菌。
6．粪便检查：
（1）大便常规：粘液、少量红、白细胞。
（2）涂片染色：鱼群样排列，G-性弧菌。
（3）动力试验和制动试验：粪便悬滴检查。
（4）细菌培养：确诊依据。
7．动力试验和制动试验
（1）将新鲜粪便做悬滴或暗视野显微镜检，可见运动活泼呈穿梭状的弧菌，即为动力试验阳性。
（2）随后加上1滴O1群抗血清，如细菌停止运动，提示标本中有O1群霍乱弧菌。
（3）如细菌仍活动，再加1滴O139抗血清，细菌活动性消失，则证明为O139霍乱弧菌。
8．增菌培养：使用抗生素前，尽快送检，pH8.4的碱性蛋白胨水，36～37℃培养6～8小时，表面形成菌膜，再做分离培养。并进行动力观察和制动试验。
9．核酸检测：通过PCR方法识别霍乱弧菌毒素基因亚单位（CTxA）和毒素协同菌毛基因（TcpA）来鉴别霍乱弧菌和非霍乱弧菌。根据TcpA基因上的序列差异，进一步鉴别古典生物型和埃尔托生物型霍乱弧菌。
【并发症】
1．急性衰竭。
2．急性肺水肿：（因代谢性酸中毒可致肺循环高压）扩容时注意纠酸。
3．低钾综合征和酸中毒。
【诊 断】
（一）确定诊断——符合下列三项中一项者可诊断：
1．凡有吐泻症状，粪培养有霍乱菌生长者。
2．流行区人群，有典型症状，粪培养无霍乱菌生长，血清抗体（抗凝集素抗体）效价4倍增长。
3．疫源检索中发现粪便培养阳性前5天内有腹泻症状者，可诊断为“轻型霍乱”。
（二）疑似诊断——符合两项之一者：
1．有典型症状，病原学检查未确定。
2．流行期间有明确接触史，发生泻吐症状不能用其他原因解释者。
疑似病例应进行隔离、消毒，作疑似霍乱的疫情报告，连续两日粪便培养阴性，可否定诊断，订正疫情报告。
【鉴别诊断】
表4-10 霍乱与其他腹泻相鉴别
【预 后】
1．临床类型、治疗及时合理与预后密切相关。
2．老人、幼儿、孕妇、有并发症者预后较差。
【治 疗】
治疗原则：综合措施，及时、足量补充液体及电解质是关键，及早用抗菌治疗，但不能代替补液。
（1）严格隔离。
①按甲类传染病严格隔离。
②及时上报疫情。
③确诊患者和疑似病例分别隔离。
④病人排泄物彻底消毒。
⑤症状消失，每日便培养一次，连续两次阴性解除隔离。
（2）及时补液。
（3）辅以抗菌和对症治疗。
（一）补液疗法
1．静脉输液
（1）补液原则：
①早期、迅速、足量。三定：定脱水程度，脱水性质，及输液速度。
②先快后慢，先盐后糖，先浓后淡，纠酸补碱，见尿补钾。
（2）补液种类：541液（最适合），2：1液，林格乳酸钠溶液，腹泻治疗液等
541液：即每升溶液中含氯化钠5g，碳酸氢钠4g，氯化钾1g，另加50%葡萄糖20mL，以防低血糖。可按照0.9%氯化钠550mL，1.4%碳酸氢钠300mL，10%氯化钾10mL和10%葡萄糖140mL的比例配制。
（3）输液量：根据失水程度（包含：累积损失量+继续损失量+生理需要量）
头24h用量：
表4-11 失水24小时输液量参考用量
（4）补液速度：
①纠正休克期：40～80mL/min需使用多条输液管和（或）加压输液装置。
②维持血压期：20～30mL/min。
③纠正脱水期：5～10mL/min。
④维持输液期：3～5mL/min。
⑤最初2小时内快速输入2000～4000mL液体（1mL/kg/min）。
2．口服补液
（1）原理：肠道对葡萄糖的吸收不受损，能带动水的吸收带动电解质吸收。
（2）口服补液：
①提倡口服补液：口服补液盐（ORS）。
②以口服补液纠正部分累计丢失量，全部继续丢失量和生理需要量。
③防止补液量不足或过多引起的心肺功能紊乱和医源性低血钾。
④减少静脉补液副作用。
⑤ORS不仅适用于轻中度脱水病人，也适用于重度脱水病人。
（3）口服补液盐（ORS）配方：
①葡萄糖20g。
②氯化钠3.5g。
③碳酸氢钠2.5g。
④氯化钾1.5g。
⑤溶于1000mL可饮用水内。
（二）抗菌疗法
1．抗菌药：
（1）减少腹泻量，缩短泻吐期和排菌期。
（2）不能替代补液措施。
2．抗分泌药物
（1）氯丙嗪。
（2）肾上腺皮质激素。
（3）黄连素。
3．常用抗生素
（1）环丙沙星0.25～0.5gpo，bid或诺氟沙星0.2gpo，tid 复方磺胺甲噁唑（SMZ）2gpo，bid任选一种，连服3天。
（2）O139霍乱弧菌对复方磺胺甲噁唑、链霉素、呋喃唑酮有不同程度耐药。
（三）并发症的治疗
1．中毒性休克：血管活性药物。
2．急性肺水肿及心力衰竭：暂停补液，镇静、强心、利尿。
3．低钾血症：静滴氯化钾。
4．急性肾衰竭：纠正酸中毒和电解质紊乱，透析治疗。
【预 防】
（一）控制传染源
1．按甲类传染病管理，设立肠道门诊，病人登记，采便培养。
2．隔离治疗病人：症状消失后6天，隔日便培养连续3次阴性，解除隔离。
3．接触者检疫5d，服药预防。
（二）切断传播途径
做好“三管（水源、粪便、食物）一灭（灭蝇）”，养成良好的卫生习惯。
（三）提高人群免疫力
1．疫苗已不作为常规应用。
2．口服基因疫苗正在研究中。