第九节 布氏菌病
布鲁氏菌病（brucellosis）由布氏杆菌侵入机体，引起传染-变态反应性的人畜共患传染病。临床特点为长期发热、多汗、关节炎、睾丸炎、肝脾大、易复发、易变为慢性，亦称波浪热或波状热。
【病原学】
1．布氏杆菌为革兰阴性短小球杆菌。布氏菌属按储存宿主不同可分为6个种：羊种菌、牛种菌、猪种菌、犬种菌、绵羊附睾种菌及沙林鼠种菌。本菌属分型对临床和流行病学有重要意义。羊种菌致病力最强，感染后临床症状重。
2．本菌属对紫外线、热和常用消毒剂敏感，3%漂白粉和来苏尔数分钟内能杀灭。在自然环境中生命力强，在奶及乳制品、皮毛、冻肉等中能长时间生存（2个月以上）。
【流行病学】
1．传染源：病畜（包括绵羊、山羊、黄牛、水牛、奶牛及猪）的分泌物、排泄物、流产物及乳类含有大量细菌，是人类最危险的传染源。
2．传播途径：
（1）接触——通过体表皮肤黏膜的接触进入人体，如接产羊羔、屠宰病畜、挤奶等接触；
（2）消化道——亦可经消化道，如进食含布氏菌的生奶、奶制品或被污染的饮水和肉类而感染；
（3）呼吸道——吸入被布氏菌污染的尘埃而感染的气溶胶传播亦为传播途径之一。
3．人群普遍易感，病后有一定的免疫力，不同种之间有交叉免疫，再次感染发生者有2%～7%。
【发病机制】
发病机制复杂，细菌、毒素以及变态反应均不同程度地在发病中起作用。
感染过程大致分以下几个阶段：
1．淋巴源性迁徙阶段（原发病灶形成）：布氏杆菌侵入人体，进入淋巴管，在局部淋巴结内大量繁殖，肉芽肿性（为特点）淋巴结炎（淋巴结成为布氏菌的贮存地，形成原发病灶）。
2．菌血症阶段：布氏菌在原发病灶大量繁殖，冲破淋巴屏障进入淋巴流和血流，出现菌血症、毒血症。
3．多发性病灶形成阶段：细菌随血流到达全身实质脏器，形成多发性病灶；由于布氏菌主要在网状内皮系统的细胞内寄生，所以富有网状内皮细胞的脏器，如肝、脾、淋巴结，骨髓等均可受累。
4．慢性布病阶段：细菌在肝、脾、淋巴结内布氏菌继续繁殖、破坏，代谢产物、内毒素等物质不断进入血流，毒血症反复发作。
5．慢性纤维化阶段：当病灶部位的T淋巴细胞被细菌致敏并再次接触抗原后，能释放细胞因子，趋化和激活巨噬细胞聚集于布氏菌周围，不断吞噬和杀灭布氏菌，形成包裹感染灶的肉芽肿。部分患者肉芽组织发生纤维硬化性变，临床出现后遗症。
【临床表现】
潜伏期1～3周，平均为2周（3日至数月）。临床可分为急性期和慢性期。
（一）急性期（多缓慢起病，少数，约占10%突然发病）
1．发热：热型不一，在抗生素普遍应用之前，波状热是典型的热型。波与波之间短者3～5天，长者数周。近年来波状热型已较少见。高热时，一般神志清醒，甚至自觉尚好，但体温下降时自觉症状增多，并加剧，这种高热与病况相矛盾的现象为布病所特有，有一定诊断意义。羊种菌感染发热明显，牛种菌感染低热者多。
2．多汗：是本病主要症状之一，患者发热或不发热，亦有多汗。大量出汗后可发生虚脱。特别是晚上出汗明显增多。与一般发热疾病不同的是出汗相当严重，体温下降时更为明显，常可湿透衣裤，使患者感到紧张、烦躁，甚至影响睡眠。
3．关节（肌肉）疼痛：为关节炎所致，常在发病之初出现，亦有发病后1个月才出现者。多发生于大关节如膝、腰、肩、髋等关节。关节炎可分两类：一类为感染性，常累及一个关节；另一类为反应性，常为多关节炎。疼痛性质初为游走性、针刺样疼痛，以后疼痛固定在某些大关节。常因劳累或气候变化而加重。
4．神经系统症状：头痛、脑膜刺激症状、眼眶内痛和眼球胀痛。神经痛：腰骶神经、肋间神经、坐骨神经。
5．泌尿生殖系统症状：可发生睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、卵巢炎、输卵管炎及子宫内膜炎。可发生特异性乳腺炎，表现为乳腺浸润性肿胀而无压痛。有少数患者可发生肾炎、膀胱炎等。
6．乏力：为全部病人所具有，尤以慢性期患者为甚，患者自觉疲乏无力，能吃不爱动，故有人将此病称为“懒汉病”“爬床病”。
7．肝、脾及淋巴结肿大：约半数患者可出现肝大和肝区疼痛。脾多为轻度肿大。淋巴结肿大与感染方式有关，经口感染者以颈部、咽后壁和颌下淋巴结肿大为主，接触性传染者多发生在腋下或腹股沟淋巴结。有时腹腔或胸腔淋巴结亦可受累。肿大的淋巴结一般无明显疼痛，可自行消散，亦有发生化脓，破溃而形成瘘管者。
急性期布氏杆菌病患者经抗菌治疗后，约有10%以上复发。复发常发生于急性感染后数月，亦有发生于治疗后2年者。这可能是寄生于细胞内的细菌，逃脱了抗生素和宿主免疫功能的清除。
（二）慢性期：病程超过6个月仍未痊愈者为慢性期
1．本期可由急性期没有适当治疗发展而来，也可无明显急性病史发现时已为慢性。
2．主要表现为疲乏无力，有固定的或反复发作的关节和肌肉疼痛，可存在骨和关节的器质性损害。此外常有精神抑郁、失眠、注意力不集中等精神症状。
3．慢性期可分两型：
（1）慢性活动型：体温正常或有低热，症状和体征反复发作并逐渐加重。血清学检查阳性。
（2）慢性相对稳定型：体温正常，体征和症状仅因气候变化或劳累过度而加重者。
【实验室检查】
（一）一般实验室检查
1．血象：白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异常淋巴细胞，少数病例红细胞、血小板减少。
2．红细胞沉降率：增快，以急性期发热患者更为显著。
3．肝功：可出现各种异常改变，但无特异性。
（二）免疫学检查
1．平板凝集试验 虎红平板（RBPT）或平板凝集试验（PAT）结果为阳性，用于初筛。
2．试管凝集试验（SAT） 滴度为1：100++及以上或病程一年以上滴度1：50++及以上；或半年内有布鲁氏菌疫苗接种史，滴度达1：100++及以上者。
3．补体结合试验（CFT）滴度1：10++及以上。
4．布病抗－人免疫球蛋白试验（Coomb’s）滴度1：400++及以上。(https://www.daowen.com)
5．皮内变态反应：皮试后24小时、48小时分别各观察一次，皮肤红肿浸润范围一次出现直径2.5厘米以上。
（三）病原菌培养
血液、骨髓、关节液、脑脊液、尿液、淋巴组织等培养分离到布鲁氏菌。急性期血液、骨髓、关节液阳性率较高，慢性期阳性率较低。
（四）PCR技术
近年来开展PCR检测布氏杆菌DNA，能快速、准确做出诊断。有报告应用牛种菌16SαRNA序列作引物，其敏感性大于3lKD编码基因和外膜蛋白编码基因。
【诊 断】
（一）诊断依据
1．流行病学史：包括流行地区有接触羊、猪、牛等家畜或其皮毛，饮用未消毒的羊奶、牛奶等流行病史，对诊断有重要参考意义。
2．临床表现：急性期有发热、多汗、关节疼痛、神经痛和肝脾、淋巴结肿大等。慢性期有神经、精神症状，以及骨、关节系统损害症状。
3．实验室检查：血、骨髓或其他体液等培养阳性或PCR阳性可以确诊。血清学检查阳性，结合病史和体征亦可做出诊断。
（二）疑似病例
1．流行病学史：发病前与家畜或畜产品、布鲁氏菌培养物等有密切接触史，或生活在布病流行区的居民等。
2．临床表现：发热，乏力，多汗，肌肉和关节疼痛，或伴有肝、脾、淋巴结和睾丸肿大等表现。
（三）临床诊断病例
1．疑似病例
2．实验室初筛阳性（虎红平板凝集试验阳性）
（四）确诊病例
1．疑似或临床诊断病例
2．免疫学检查第2、3、4项中的一项及以上阳性和（或）分离到布鲁氏菌者。
（五）隐性感染病例
有流行病学史，符合确诊病例免疫学和病原学检查标准，但无临床表现。
【鉴别诊断】
急性期需与风湿热、伤寒、痢疾、败血症、结核病等鉴别。慢性期主要与骨、关节损害疾病及神经官能症等鉴别。
1．风湿病：布病侵犯大关节，风湿病侵犯小关节。风湿病红细胞沉降率加速，中性白细胞增多，常累及心脏瓣膜病变。布病淋巴结和肝脾大常见。实验室检查：风湿病ASO阳性；布氏杆菌抗体阳性。
2．伤寒、副伤寒：布病急性期易与伤寒混淆。主要区别：伤寒起病急，高热，谵语，烦躁不安；实验室检验：伤寒为肥达氏反应阳性，伤寒菌培养阳性。
3．结核病：结核病与布病都可以有淋巴肿大的表现：淋巴结核多粘连成块，破溃流脓形成瘘道有瘢痕，布病性淋巴腺炎很少有破溃发生；结核病人消瘦，结核中毒症状明显，但结核病很少有肝脾大。代偿失调的结核病人红细胞沉降率一定增快，痰内查到结核杆菌，胸部X线的检查对肺结核常有着决定性意义。
4．败血症：败血症常有化脓性传染病灶，中毒症状严重，大多发生高热，呈弛张热者居多。败血症严重病例可见神志不清，甚至出现昏迷或休克；白细胞计数多增高，以中性粒细胞增高显著，多数患者有进行性贫血；血培养可以发现其他病原菌。布病高热时神志清楚，甚少谵妄；白细胞减少，淋巴细胞相对增多。
5．疟疾：布病发病时没有疟疾发作时的那种有规律性的热型。布病出现运动器官及生殖器官的损害，而疟疾没有。疟疾的末梢血涂片可发现疟原虫。
【治 疗】
治疗原则：早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化。
（一）急性期治疗
1．一般治疗和对症治疗：注意休息，补充营养，高热量、多维生素、易消化饮食，维持水及电解质平衡。高热者可用物理方法降温，持续不退者可用退热剂等对症治疗。头痛、关节疼痛剧烈者应用镇痛剂。中毒症状明显和睾丸炎严重者，可适当应用肾上腺皮质激素。
2．病原治疗：布氏杆菌为细胞内细菌，因此病原治疗的抗菌药物应选择能进入细胞内的药物。为提高疗效，减少复发和防止耐药菌株的产生，一般采取联合用药和多疗程疗法。WHO推荐多西环素200mg/d和利福平600～900mg/d联用，疗程6周。亦有认为多西环素200mg/天，6周加氨基糖甙类如链霉素lg/天，肌注2周，效果亦佳。难治性病例可加氟喹诺酮类，有很好的细胞内渗透作用。复方磺胺甲恶唑（TMP-SMZ）能渗透到细胞内，对急性期患者退热较快。常用剂量为每日4～6片（每片含TMP80mg，SMZ400mg，分2次口服。连服4～6周。布氏杆菌脑膜炎患者可以应用头孢三代与利福平联用。
（二）慢性期治疗
1．病原治疗：急性发作型、慢性发作型、慢性活动型、具有局部病灶或细菌培养阳性的慢性患者，均需病原治疗。方法同急性期。
2．菌苗疗法：目前认为被布氏杆菌致敏的T淋巴细胞是引起机体损害的基础。少量多次注射布氏菌抗原使致敏T细胞少量多次释放细胞因子，可以避免激烈的组织损伤而又消耗致敏T细胞。
临床上对静止型患者一般应用布氏杆菌菌体菌苗、溶菌素和水解素，布氏菌酚不溶性组分或去除部分内毒素的布氏菌菌苗，用于皮下、肌肉或静脉注射。静脉注射反应较大。有神经、心肌、肝、肾损害者忌用。
3．并发症治疗：合并睾丸炎，可短期加用小剂量糖皮质激素。合并脑膜炎加用三代头孢类药物，并给予脱水等对症治。合并心内膜炎、血管炎、脊椎炎、其他器官或组织脓肿病例，在上述抗菌药物应用的同时加用三代头孢菌素类药物；必要时给予外科治疗。
4．特殊人群治疗：儿童可使用利福平联合复方新诺明治疗，8岁以上儿童治疗药物选择同成年人。孕妇可使用利福平联合复方新诺明治疗，妊娠12周内选用三代头孢菌素类联合复方新诺明治疗。
【预 防】
（一）控制和消灭传染源
屠宰：所有病畜，包括血清学检测阳性而无临床症状的家畜。
隔离：检出病畜数量多，或经济价值高的病畜以及其他原因不能屠宰者可隔离饲养。
培养健康畜：将患病母畜生下幼畜移出母畜群，单独饲养。
（二）切断传播途径
防止经皮肤黏膜感染：做好个人防护。工作服、橡皮围裙、帽子、口罩、乳胶手套及线手套，病畜流产物不能随意丢弃，应焚烧或深埋。被污染的场地要用石灰水或漂白粉消毒；被污染的房间用甲醛熏蒸消毒。来自疫区的皮毛要在收购地进行消毒、包装，并经表面消毒后运出。（甲醛、环氧乙烷、日晒、辐照等）