第十五节 败血症
败血症（septicemia）是指病原菌及其毒素侵入血流所引起的临床综合征，是一种严重的全身性血流感染。主要的临床表现为：高热、寒战、心动过速、呼吸急促、皮疹、神志改变。
【重要概念】
菌血症：少量细菌入血在血流中短暂出现的现象，未引起明显毒血症者称为菌血症。
脓毒血症：是指由感染引起的全身炎症反应综合征。按脓毒症严重程度可分脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。
严重脓毒症：是指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。
脓毒性休克：是指严重脓毒症给予足量的液体复苏后仍然伴有无法纠正的持续性低血压，也被认为是严重脓毒症的一种特殊类型。
脓毒症的诊断标准：感染：已证明或疑似的感染，同时含有下列某些征象：一般特点：发热或者体温过低，心动过速，呼吸急促，精神状态改变。
无法解释的高糖血症；炎症参数：白细胞过多或者过少，C反应蛋白（CRP）增高（比正常高2个标准差），降钙素原（PCT）增高（比正常高2个标准差）；组织灌注参数：无法解释的高乳酸血症，毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑；器官功能障碍参数：无法解释的低氧血症。
急性少尿，凝血异常，肠梗阻，高胆红素血症，血小板减少。
全身炎症反应综合征（SIRS）：指人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应。临床上符合以下两条或两条以上：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/分或二氧化碳分压＜32mmHg；④白细胞计数＞12×109/L或未成熟细胞＞10%等。
血流感染：血流感染是导致败血症的重要过程，可以继发于身体特定部位的感染灶，当未发现明确感染灶时也可认为是原发感染。可划分为社区获得性血流感染与医院内血流感染。由血管内导管置入引起的导管相关性血流感染是主要的医院内血流感染。
MRSA、MRSE的知识：MRSA——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSE——耐甲氧西林表皮葡萄球菌。“耐甲氧西林”是指对所有耐酶青霉素（甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林和双氯西林）耐药而且对所有β-内酰胺类抗生素耐药，包括所有头孢菌素、含酶抑制剂的头孢菌素、亚胺培南。另外，甲氧西林耐药的出现通常伴随着四环素、红霉素、克林霉素和氨基糖苷类抗生素的耐药。所以现在临床医生和微生物学家把MRSA/MRSE列为“多重耐药葡萄球菌”。药敏实验中葡萄球菌如果对苯唑西林耐药即为MRSA/MRSE。这些菌株对目前所有的β-内酰胺类抗生素耐药。目前对MRSA、MRSE和肠球菌属的严重感染，万古霉素是治疗的首要选择。
【病原学】
（一）革兰阳性球菌
1．葡萄球菌：最常见的致病菌。
2．链球菌：肺炎链球菌可引起免疫缺陷者及老年人发生败血症。
3．肠球菌：占院内感染败血症的10%。
（二）革兰阴性球菌
1．大肠埃希菌：最常见致病菌。
2．铜绿假单胞菌：院内感染败血症常见致病菌。
3．肺炎杆菌。
4．变性杆菌属：主要为奇异变性杆菌。
5．肠杆菌属：产气杆菌。
6．其他：近年产ESBLs的肺炎克雷伯菌，多重耐药或泛耐药菌或极端耐药的铜绿假单胞菌、溶血/鲍曼不动杆菌等所致败血症有增多趋势；产新德里金属β内酰胺酶-1的“超级细菌（superbug）”除对替加环素和多黏菌素外几乎全部抗菌药耐药，治疗困难。
（三）厌氧菌：占败血症病原的5%～7%
1．脆弱类杆菌：最常见。
2．梭状芽孢杆菌。
3．消化球菌和消化链球菌。
4．产气夹膜杆菌。
（四）真菌
1．白色念珠菌：最常见。
2．热带念珠菌、毛霉菌。
3．肝、肾等器官移植后及恶性肿瘤患者可发生曲霉菌败血症。
（五）其他细菌
少数病例在同一血标本或3日内从同一病人血标本培养分离出两种或两种以上致病菌称为复数菌败血症。
【发病机制与病理解剖】
（一）发病机制
1．人体防御功能：各种原因所致的机体防御免疫功能下降是败血症最重要的诱因。
2．病原因素：外毒素：革兰阳性细菌生长过程中可分泌针对机体靶细胞有毒性作用的蛋白质物质，即外毒素。
（二）病理改变：组织和脏器的细胞变性、水肿、坏死和脂肪变性；皮肤和黏膜瘀点和皮疹迁徙性脓肿；肝脾大。
【临床表现】
败血症无特异的临床表现；无明确潜伏期，外伤性、手术后、挤压疮疖等除外。
（一）败血症共同表现
1．毒血症状：常有寒战、高热，多为弛张热或间歇热型，少数为稽留热、不规则热或双峰热，伴全身不适、头痛、肌肉及关节疼痛、软弱无力，脉搏、呼吸加快。可有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道症状。严重败血症出现中毒性脑病、中毒性心肌炎、肠麻痹、感染性休克及DIC等。
2．皮疹：以瘀点最常见，多分布于躯干、四肢、口腔黏膜及眼结膜等处，数量不多。也可为荨麻疹、猩红热样皮疹、脓疱疹、烫伤样皮疹等，以球菌所致多见。坏死样皮疹可见于铜绿假单胞菌败血症。
3．关节损害：多见于革兰阳性球菌和产碱杆菌败血症，主要表现为膝关节等大关节红肿、疼痛、活动受限，少数有关节腔积液或积脓。
4．肝脾大：常仅为轻度增大，并发中毒性肝炎或肝脓肿时肝脏可显著增大，伴压痛，也可有黄疸。
5．原发病灶：常见的原发病灶为毛囊炎、痈或脓肿等，皮肤烧伤，褥疮，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖系统感染，开放性创伤感染等。
6．迁徙性病灶：多见于病程较长的革兰阳性球菌和厌氧菌败血症。自第2周起，可不断出现转移性脓肿。常见转移性病灶有皮下（腰背、四肢的皮下及深部软组织）脓肿、肺脓肿、骨髓炎、关节炎及心包炎等。少数病例可发生急性或亚急性感染性心内膜炎。
（二）常见败血症临床特点
1．革兰阳性球菌败血症：金葡菌败血症：①男性青壮年多见，病前健康状况好；②原发病灶以皮肤疖痈、破口或扭伤等多见；③起病急，临床表现典型，寒战、高热，体温可达39～41℃；皮疹多见，常为多形性；20%的人关节症状明显，大关节，红肿痛；④迁徙性损害是金葡菌败血症最突出的特点：约50%的患者出血迁徙性病灶，以肺脓肿、肝脓肿、化脓性脑膜炎、骨髓炎及皮下脓肿多见。8%的患者可出现心内膜炎；⑤感染性休克少见；⑥耐甲氧西林金葡菌（MRSA）：毒力和致病力同其他金葡菌，常见于医院内、免疫缺陷、大手术、老年人。
表葡菌败血症：常见于院内感染、体内异物。多为医院内感染，常见于体内异物留置后。表葡菌耐药严重，也有MRSE的菌株。在接受广谱抗菌药物时，肠道和呼吸道中菌株数明显增多，易引起全身感染。
2．革兰阴性杆菌败血症：①患者一般情况差，免疫功能低下，院内感染多见；②入侵途径以泌尿生殖道、肠道和胆道等为主，肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单孢菌常由呼吸道入侵；③双峰热、相对缓脉多见，T可不高；④迁徙病灶少见；⑤40%的患者可发生感染性休克；⑥易发生DIC、多器官功能衰竭。
表4-14 G+球菌与G-杆菌所致败血症区别
续表4-14
3．厌氧菌败血症
（1）占败血症致病菌的7%～20%，主要致病菌为脆弱类杆菌。
（2）有严重的基础疾病：肝硬化、动脉硬化、糖尿病、肿瘤、尿毒症、褥疮溃疡、新生儿。
（3）入侵途径以胃肠道、泌尿生殖道为主，其次为褥疮溃疡和坏疽。
（4）易出现黄疸、血栓性静脉炎和迁徙性损害，局部或迁徙性病灶有气体形成，其分泌物有特殊腐臭气味。
（5）可引起较严重的溶血性贫血，并可伴发肾衰竭。
（6）症状虽与需氧菌相似，轻者症状轻微，重者可呈暴发型，部分出现溶血或DIC。
4．真菌败血症
（1）多为院内感染，常发生于有严重的基础疾病、免疫功能低下或长期接受肾上腺皮质激素、广谱抗生素或化疗等的患者。
（2）大多发生在严重疾病的后期，病情进展缓慢，其毒血症较轻，往往被原发病掩盖，因此免疫缺陷者在应用足量抗生素后未被控制时应考虑本病的可能。
（三）特殊类型败血症
1．老年人败血症：致病菌以大肠埃希菌、克雷白菌等革兰阴性菌、厌氧菌为主。肺部感染者较青年人多。褥疮侵入者多见，易并发心内膜炎。由于主要功能器官降低，可因心、肺、脑、肾功能障碍而死亡。
2．新生儿败血症：多由母亲产道感染吸入感染羊水或脐带、皮肤等感染而入侵，病原菌以大肠埃希菌、B组溶血性链球菌为主。主要表现为食欲减退、呕吐、腹胀、神经萎缩、呼吸困难、黄疸、惊厥等。仅部分患儿有发热。由于新生儿血-脑脊液屏障功能不健全，容易并发中枢神经系统感染。
3．烧伤败血症：大面积烧伤后常发生败血症，早期多为单一细菌感染，晚期常为多种细菌混合感染，也可为真菌所致。多发生于烧伤后2周，也可发于烧伤后第2日，创面肉芽肿形成后败血症发生机会减少。常见致病菌为金葡球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌或变形杆菌。临床表现较一般败血症为重，可为过高热（＞42℃）或低体温，多为弛张热，心动过速明显，可发生中毒性心肌炎、中毒性肝炎及休克等。常出现麻痹性肠梗阻或意识障碍。
4．医院感染败血症：占败血症病理30%～60%。多有恶性肿瘤等严重基础疾病， 或曾接受过胸腔、心脏、腹部、盆腔等较大手术治疗或介入性检查操作，或长期应用免疫抑制剂，或不合理使用广谱抗生素等。病原菌以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、不动杆菌属、阴沟肠杆菌等革兰阴性耐药菌为主，革兰阳性球菌中MRSA、MRCNS较多见，真菌（尤其白色念珠菌）引起者逐年增加。临床表现常因基础疾病症状掩盖而不典型，可发热（T＞38℃）或低温（T＜36℃）、寒战，白细胞增多或正常，医院感染败血症预后差，病死率高。
【实验室检查】
（一）一般检查
1．血白细胞增高，多为（10～30）×109/L。中性粒细胞增高，可有明显核左移及细胞内中毒颗粒。
2．免疫反应差及少数革兰阴性菌败血症白细胞数可正常或降低，但中性粒细胞数增高。
（二）病原学检查：确诊依据
1．血培养：最重要。
2．骨髓培养：阳性率较血培养高。
3．体液培养。
（三）其他检查
血清真菌细胞壁成分1，3-β-D葡聚糖（glucan，G）检测（G试验）有助于真菌败血症诊断。曲霉细胞壁半乳甘露聚糖抗原（GM试验）对曲霉败血症诊断有参考意义。鲎溶解物试验（LLT）可检测血清等标本中的内毒素。
【并发症】
败血症可并发肾衰竭、中毒性心肌炎、中毒性脑病、肝脏损害及肠麻痹等。20%～45%的严重败血症可并发ARDS，革兰阳性细菌败血症可并发多出脓肿及化脓性脑膜炎、心包炎、心内膜炎等。革兰阴性杆菌败血症常并发感染性休克及DIC。
【诊 断】
（一）诊断依据
1．流行病学：新近皮肤感染、外伤、挤压疖痈等，或胆道、肠道和泌尿生殖道、呼吸道感染的病史和基础疾病。
2．临床表现：急起发热、白细胞和中性粒细胞升高，而无局限某一系统的急性感染及其典型症状。
3．体格检查：躯干、四肢、口腔黏膜及眼结膜处常见皮疹，关节损害，肝脾肿大。
4．实验室检查：血象，WBC增多，（10～30）×109/L，中性白细胞比例增高，可出现核左移及细胞内中毒颗粒。机体反应差及少部分革兰阴性杆菌败血症WBC不高，但中性仍高。(https://www.daowen.com)
（二）疑诊：急性发热，白细胞及中性粒细胞明显增高，而无局限于某一系统的急性感染。
（三）确诊：某一局灶经感染有效治疗后病情加重如出现皮疹、关节炎、肝脾大、迁徙性脓肿等，则败血症的临床诊断成立，确诊有赖于血培养或骨髓培养出病原菌。
【鉴别诊断】
（一）伤 寒
1．起病缓，无寒战，有相对缓脉、玫瑰疹。
2．中性粒细胞常减少。
3．在外就餐史。
4．确诊有赖于分离病原菌。
（二）粟粒型肺结核
1．有结核病史或有与结核病患者接触史。
2．发热不规则常伴盗汗。
3．X线摄片肺部有粟粒样阴影。
4．抗结核治疗有效。
（三）恶性组织细胞病（恶组）
1．本病病情进展较快。
2．有明显贫血、出血。
3．血片或骨髓片可找到异常组织细胞。
4．抗生素治疗无效。
（四）Still’s病
1．为变态反应性疾病，高热，T＞40℃，关节痛、咽痛，淋巴结及肝脾大，白血病、中性粒细胞增高，且可有缓解期，病程长达数日或数周，毒血症状轻。
2．皮疹短暂且反复出现。
3．血培养阴性。
4．抗生素治疗无效，肾上腺皮质激素和吲哚美辛有效。
【预 后】
败血症的病死率高，平均为30%～40%。不同病菌所致败血症的病死率各不相同，革兰阴性杆菌败血症者较高。医院内感染败血症病死率高于院外感染者。真菌败血症和铜绿假单胞菌败血症的病死率可达40%～80%。
【治 疗】
（一）病原治疗
1．病原治疗原则
败血症一经诊断，在未获得病原学结果之前即应根据情况给予抗菌药物经验治疗，以后再根据病原菌种类和药敏试验结果调整给药方案。应联合治疗；静脉给药；剂量要足够；抗菌治疗应选用杀菌剂；疗程宜较长，一般3周以上，或在体温下降至正常，临床症状消失后继续用药7～10天。
2．常见败血症的病原治疗
表4-15 常见败血症的病原治疗
续表4-15
3．剂量与疗程
（1）可达治疗量范围高限。
（2）一般为两周左右。
（3）有原发灶或转移性感染病灶者，用至体温正常和感染症状、体征消失后5～10天。
（4）合并感染性心内膜炎者疗程4～6周。
（二）综合治疗
1．去除使全身或局部免疫防御功能降低的诱因。
2．治疗原发性或迁徙性化脓性病灶。
3．胸腺激素。
4．丙种球蛋白静注提高体液免疫。
5．激素治疗中毒性脑病、心肌炎等。
6．高压氧舱治疗厌氧菌败血症。
7．加强营养支持治疗。
8．抗内毒素单克隆抗体。
9．抗TNF-α单克隆抗体。
（三）严重脓毒血症、脓毒症休克（感染性休克）治疗策略
1．液体复苏
（1）早期复苏：一旦临床诊断为诊断脓毒症休克，推荐应尽快进行积极液体复苏，在最初复苏的6小时内应达到复苏目标：
①中心静脉压（CVP）8～12mmHg；
②平均动脉压（MAP）≥65mmHg；
③尿量≥0.5mL/（kg·h）；
④中心静脉血氧饱和度（ScvO2）或混合静脉血氧饱和度（SvO2）分别是≥70%或≥65%。
（2）早期目标导向性治疗
早期：一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状态，即应开始积极补充液体恢复容量，保证组织灌注。
目标：是指在诊断严重脓毒症（脓毒症休克）后最初6小时内达到稳定血流动力学、改善组织灌注，重建氧平衡。
指导：在血流动力学监测下指导的液体复苏。
治疗：液体复苏采取的措施：严重脓毒症和（或）脓毒症休克患者经补液20～40mL/kg后仍呈低血压状态，或不论血压水平如何而血乳酸升高（≥4mmol/L），即开始进行EGDT。
EGDT分步进行：
第1步：吸氧、气管插管机械通气或辅助呼吸；
第2步：中心静脉插管、动脉插管；
第3步：镇静；
第4步：监测CVP变化趋势，每30分钟给予负荷量晶体液或胶体液直至CVP达8～12mmHg（即在30分钟内，给予500～1000mL的晶体液或300～500mL胶体），机械通气和心室顺应性降低的患者推荐CVP12～15mmHg，腹高压和心室舒张功能障碍的患者亦把CVP12～15mmHg作为复苏目标。经充分液体复苏，心脏指数可改善25%～40%，能使半数患者的低血压状态得以纠正；
第5步：升压药：充分复苏后仍存在低血压，或出现液体中出现威胁生命的低血压时，则同时给予升压药使MAP≥65mmHg。也可在首次液体负荷量后即联合升压药以维持维MAP≥65mmHg，同时继续补液直到CVP达标；
第6步：输注浓缩红细胞使Hct≥30%，和（或）输注多巴酚丁胺［最大剂量至20μg/kg·min）］以达到复苏目标；适应证：严重感染和脓毒症休克的患者，早期液体复苏的6小时内CVP已达8～12mmHg，而ScvO2或SvO2仍未达到70%或65%。
在严重感染发生的6小时内达到上述复苏目标可降低患者病死率。
几点强调：推荐在复苏中首先选用晶体液，不推荐使用羟乙基淀粉（可致肾功能损害），还需大量晶体液时，可加白蛋白，有低血容量时，初始的液体至少要达到30mL/kg。
2．血管活性药物的应用
VIP方案：V Ventilation——足够的氧合。
I Infusion——液体，血液。
P Pump——必要时使用血管活性药物。
（1）最初复苏首先纠正动脉低血压：
升压药：去甲肾上腺素，阿拉明，去氧肾上腺素，美芬丁胺，血管紧张素Ⅱ。
心输出量的维持：异丙肾上腺素。
多巴胺：血管收缩和正性肌力作用。
血管加压素：标准血管升压疗法的补充。
维持中心静脉氧饱和度（SvO2）＞70%。
血乳酸水平。
（2）血管升压药：运用血管升压药时建议维持MAP≥65mmHg
①推荐去甲肾上腺素2-20μg/（kg·min）或多巴胺5-20μg/（kg·min）为脓毒症患者一线升压药；
②去甲肾上腺素和多巴胺优选哪一种作为一线药仍存在争论，两者的主要差异是通过对心脏指数和外周血管阻力不同的影响升高MAP（中心静脉导管给药）；
③脓毒症休克对去甲肾上腺素或多巴胺反应不良时建议首选肾上腺素，肾上腺素1～10μg／min常考虑作为最后的治疗手段。
（3）正性肌力药治疗：心脏充盈压升高，心肌功能障碍时推荐输注多巴酚丁胺；多巴酚丁胺具有选择性β1肾上腺素能效应，在2～28μg/（kg·min）剂量范围能增加心脏指数、每搏量和心率。是最有效和最常用的正性肌力药，可用于MAP＜65mmHg和心率＜120次／min者。
（4）糖皮质激素的应用：当休克低血压对恰当的液体复苏和升压药物反应不佳时可考虑静脉使用氢化可的松；氢化可的松优于地塞米松，一旦不需要使用升压药，应停用激素治疗；氢化可的松的剂量不应超过300mg/d。
（5）血液制品的应用：严重脓毒症患者，当血小板计数＜5×109／L时，无论有无明显出血均需要输注血小板；血小板计数（5～30）×109／L并有明显出血风险时可考虑输注血小板；在手术和有创操作之前要求血小板计数达到较高水平50×109/L。
（6）血糖控制在严重脓毒症中的应用：严重脓毒症和高血糖患者进入ICU后应接受胰岛素治疗以降低血糖水平；应用有效方案调整胰岛素剂量，控制目标血糖低于8.3mmol/L；慎重解释经指尖毛细血管检测的血糖结果，因这种方法可高估动脉血或血浆的血糖水平。
（7）肾脏替代治疗在严重脓毒症中的应用：对于重症感染和急性肾衰竭的患者，建议选择连续肾脏替代治疗或间歇性血液透析，二者等效；应用连续肾脏替代治疗有利于血流动力学不稳定脓毒症患者的液体平衡管理。