3.6.1 铀的放射毒理学
3.6.1.1 铀的辐射和化学特性
铀（uranium，U）是天然放射性核素，在自然界分布很广。它是核工业的重要原料，生产铀的原料是自然界的铀矿物。天然铀（natural uranium）不断地自行衰变，238 U是铀系之首，235 U是锕系之首。它们在衰变过程中产生一系列放射性子体。在铀系放射性核素中，主要有U、Ra、222 Rn及其短寿命子体和210 Po可对人体造成危害。随着原子能事业的发展，铀作为核燃料已被大规模地生产，这样铀及其衰变子体有可能给生产环境和生活环境造成一定程度的污染。因此，深入系统地研究铀及铀系放射性核素毒理学引起了人们的关注。
铀为92号、银白色的活泼金属元素。铀有质量数从226～240的15种放射性同位素，其中，234 U、235 U和238 U是天然放射性同位素。天然铀是这3种同位素的混合体，均为α辐射体，物理半衰期很长。按重量计，天然铀中99.28%是238 U；按放射性活度计，234 U和238 U各占约48.9%，235 U占2.2%。238 U虽然不能直接用作核燃料，但可经中子照射，俘获中子后衰变成239 Pu，后者是极重要的核燃料（nuclear fuel）。
浓缩铀（enriched uranium），是指同位素235 U的丰度（abundance）高于天然铀丰度。低浓缩铀含235 U 2%～3%，为一般核动力反应堆（nuclear power reactor）、核电站所用燃料，而丰度高达90%以上者用作核武器装料。
在铀同位素分离过程中，由于234 U和235 U质量相差甚微，不能分开，因此随着235 U加浓，234 U亦相应加浓。例如，在235 U丰度为90%的浓缩铀中，234 U占1.1%，238 U占8.9%，此外，通常还含有少量的236 U。由于235 U，尤其是234 U的物理半衰期比238 U短，因此浓缩铀的比活度比天然铀高得多。235 U丰度为90%的高浓缩铀的比活度为2.56 MBq/g，而天然铀的比活度仅为0.025 MBq/g，两者相差约100倍。浓缩铀的放射性活度主要来自234 U，约占总活度的95%。可见，在浓缩铀中，同位素组成以235 U为主，放射性活度贡献则以234 U为主。
3.6.1.2 体内代谢
（1）吸收
①呼吸道吸收。
在生产条件下，铀化合物主要以气溶胶粒子形式经呼吸道进入体内。其在呼吸道各隔室的沉积和转移，与机体的生理状态、空气中铀浓度和铀化合物溶解度，尤其是气溶胶粒子粒径的大小有密切关系。吸入粒子粒径越小，肺内铀沉积量越多。难溶性铀化气溶胶粒子粒径的大小不仅影响铀在肺内的沉积率，而且影响其吸收率。动物吸入U 3 O8和UO2的实验研究结果表明，30 d内铀在肺中的沉积量和吸收进入组织中的量随着粉尘粒径的减小而增加。ICRP第30号出版物推荐，易溶性铀化合物UF6、UO 2 F2和UO2（NO3）2为D类化合物，微溶性铀化合物UO3、UF4和UCl4为W类化合物，难溶性铀化合物UO2和U 3 O8为Y类化合物。
②胃肠道吸收。
在铀的工业生产环境中，铀可随污染的饮食直接进入胃肠道。此外，沉积在呼吸道的铀，大部分借呼吸道纤毛运动转移到咽喉部并咽入胃肠道。进入胃肠道的铀，大部分随粪便排除，吸收较少。根据ICRP第30号出版物推荐，D、W和Y类铀化合物进入胃肠道后，其吸收分数分别为0.05，0.05和0.002。
③皮肤和伤口吸收。
难溶性铀化合物通过完整皮肤难以被吸收；可溶性铀化合物不仅可以被吸收，而且能引起全身性铀中毒症状。用0.18～3.0 g/kg的硝酸铀酰水溶液敷贴大鼠皮肤，5 min后大鼠血液中铀的浓度可达0.2～1.0μg/cm3，12 h浓度达到最高。当敷贴量增大时，大鼠出现明显的全身性铀中毒症状，严重者甚至死亡。
铀化合物溶液的溶剂对皮肤吸收起重要作用。有机溶剂有利于铀进入皮肤深层，与组织液中重碳酸根络合，随后被吸收入血。无机溶剂，尤其是酸和碱，可损伤皮肤，从而增加铀的吸收。1例总烧伤面积占体表面积71%的硝酸铀酰皮肤烧伤事故表明，通过烧伤创面吸收入体内的铀高达93～186 mg，并伴有肾功能衰竭。
④眼结膜吸收。
将可溶性铀化合物溶液或悬浮液滴于兔眼结膜上或敷贴于眼角膜上，可导致明显的全身性中毒症状。同时，一部分铀还可与眼组织成分中的蛋白质结合，在眼中长期蓄积，引起局部组织的损伤。
（2）分布
①铀在血液中的存在形式。
铀被吸收入血后，主要分布在血浆中，铀酰离子易与血浆中许多无机和有机酸反应，如柠檬酸、乳酸、磷酸、丙酮酸、苹果酸和重碳酸等，形成可扩散、易透过生物膜的络合物，也可以与蛋白质反应形成非扩散性的物质。其中，6价铀酰离子与重碳酸根亲和力最强，这对其在机体内的转运具有重要意义。在正常生理条件下，血浆中UO2 2+重碳酸络合物与UO2 2+蛋白质达到平衡时，两者的比例是60%和40%。UO 2 2+与重碳酸根反应过程如下。
血浆中的铀主要与血浆白蛋白结合，与球蛋白结合较少。白蛋白与球蛋白结合铀量之比是3.5∶1。6价铀与蛋白质分子上的羧基相结合，而且稳定性较差。当血液中重碳酸铀酰减少时，铀蛋白质便不断地分解，并重新与重碳酸根络合，形成重碳酸铀酰。上述过程一直持续到铀自血液中全部消失为止。与6价铀相比，4价铀与血浆蛋白质亲和力强，因此较多与蛋白质产生反应。
铀自血液中消失速率很快，进入血液后1 h，90%以上已离开血液。给猎犬静脉内注入233 U-柠檬酸盐，注入活度为111 k Bq/kg，注入5 min后，血液中铀的含量仅占注入量的28%。
②铀在体内的分布特点。
吸收入血的铀可迅速地分布到各器官组织。铀进入血液后24 h，25%～50%到达器官，其中主要滞留在肾脏、骨骼、肝脏和脾脏，其他器官含量极少。早期肾脏中铀含量最高，骨骼次之，其后依次为肝脏、脾脏等。晚期骨骼中铀滞留量的比例明显升高。
静脉注入铀化合物后，早期器官组织中铀的分布因铀化合物种类而异。6价铀主要分布在肾脏和骨骼；4价铀在肾脏和骨骼中的分布只占注入量的10%左右，主要滞留在肝脏和脾脏，可达注入量的50%。这是因为静脉注入难溶性4价铀化合物时，铀在血液中更多以胶体粒子和蛋白质结合形式存在，很容易被肝、脾网状内皮细胞吞噬。
吸入难溶性铀化合物时，铀主要滞留在肺淋巴结和肺脏。实验犬吸入UO2粉尘长达5年的实验结果表明，体内各器官组织含铀量和吸收剂量水平的顺序为：肺淋巴结＞肺脏＞骨骼＞肾脏＞肝脏＞脾脏。这说明与静脉注射方式不同，吸入情况下肝脏、脾脏含铀量极少。
③铀在肾脏内的滞留。
肾脏是铀进入体内早期的主要滞留器官。6价铀进入血液后0.75～2.5 h，肾脏滞留量便达到最高值，占注入量的30%左右；2.5 h以后，肾脏滞留量开始逐渐减少；到40 d以后，肾脏滞留量仅占注入量的1%～2%。
根据给5例脑肿瘤患者静脉注入硝酸铀酰的实验资料及其他的研究数据显示，如果职业性受照人员在50年中均匀吸收铀，血液中铀向肾脏的转移分数为0.25，那么肾脏中铀滞留函数可近似地用二项指数函数式表示：
肾脏组织微观放射自显影研究结果表明，给大鼠静脉注入硝酸铀酰后，铀在肾脏中的分布是不均匀的。最初铀主要滞留在肾脏近曲小管上皮细胞上，而肾小球和肾小管其他部位则很少。随后由于铀的毒性作用，滞留铀的近曲小管上皮细胞变性、坏死和脱落。随着脱落细胞碎片迁移，铀被带到肾小管下端各段，集合管中亦出现铀。研究6价铀在肾近曲小管沉积的机制是有意义的。实验表明，重碳酸铀酰只有在重碳酸根离子浓度较大、p H较高的环境中才稳定，否则易于分解。血液中的重碳酸铀酰进入肾近曲小管后，由于该处p H较低（6.5以下），部分重碳酸铀酰立刻分解释放出UO2 2+和重碳酸根，后者很快被肾小管重吸收，UO2 2+便与近曲小管上皮细胞蛋白质结合而沉积下来。中毒早期铀在肾脏近曲小管沉积量的多少，与机体碱储量有密切关系：碱储量少，铀滞留量多；反之则少。
④铀在肺内的滞留。
当机体吸入难溶性铀化合物时，肺组织是主要滞留部位。难溶性铀化合物在肺和肺淋巴结滞留后，转移相当慢，半廓清期较长。当机体吸入可溶性铀化合物后，其体内代谢与难溶性铀化合物有明显差别：肺铀半廓清期短，主要滞留器官不是肺和肺淋巴结，而是骨骼，铀在骨骼中沉积，并在短期内达到峰值，肺铀滞留量则迅速下降。因此，随着时间的延长，骨骼成为滞留铀的主要器官，而肾脏铀滞留量较低。
（3）排除
①肠道排除。
食入或吸入的部分铀都可由肠道排出体外。经肠道排除的铀来自两部分。一是未经胃肠道吸收的部分，其排除量多，速度快。难溶性铀化合物，除0.2%被吸收外，其余全部被排除。二是吸收后的铀经肝胆系统排至肠道，随粪便排除。吸收后的6价铀经肠道排除量较少，速度也较慢，仅占经尿排除量的1/20。经静脉注入的4价铀，早期大量滞留于肝脏，故经由肠道排除量较多，可达注入量的50%左右。
②肾脏排除。
铀吸收后可迅速由肾脏排除。早期排除量较多，速度快，称为快排除组分。这时排除的尿铀，主要来自血液中或软组织中未被结合固定的铀。吸收的铀已大量滞留在器官组织中后，由肾脏排除量减少，速度也减慢，称为慢排除组分。
3.6.1.3 损伤效应
铀及其化合物对机体的作用，表现为化学损害和辐射损害两个方面。经各种途径摄入的6价天然铀化合物，不论是急性还是慢性中毒，都主要表现为对肾脏的化学损害，4价铀经口摄入时也是这样。只有在吸入4价铀化合物且肺内沉积大量难溶性铀颗粒时，局部肺组织的辐射剂量才有可能达到引起辐射损害的水平。当然，机体在暴露于浓缩铀时，随着浓缩水平的提高，234 U随之增多，将主要表现为234 U引起的辐射效应。(https://www.daowen.com)
不同铀化合物的化学毒性，主要取决于它们的溶解度。可溶性铀化合物的毒性一般大于难溶性铀化合物。以犬食入铀化合物后30 d内存活的最大量和致死量为指标，比较不同铀化合物的毒性水平时看到，高和中等毒性者几乎都是6价可溶性铀化合物，低毒性者都是4价铀化合物。各种铀化合物不仅具有铀的毒性作用，而且铀化合物中的其他成分对机体也有不同程度的毒性作用。例如，UF6中的氟对机体的危害性甚大，因为UF6能水解生成UO2 F2和HF，HF对机体的腐蚀作用极大。硝酸铀酰中的硝酸根对机体也有一定的毒性作用。
（1）铀对肾脏的损伤效应
大量研究证明，肾脏是铀的化学毒性的靶器官，因此诊断铀中毒（uranium poisoning），应以肾脏损伤作用作为主要指征。
为了探讨急性铀中毒时肾功能衰竭的形态学基础，一些学者进一步研究铀中毒所致肾坏死的超微结构变化。用透射电镜和扫描电镜观察铀中毒大鼠肾脏超微结构的变化如下。一是近曲小管上皮细胞线粒体浓缩、肿胀、崩解和钙化。这些变化将会使细胞内液体传输失去能源。这与铀中毒后近曲小管细胞琥珀酸脱氢酶活性降低的组织化学检查结果是一致的。二是近曲小管上皮细胞出现底褶间隙扩张，基质疏松水肿，细胞间隙和核周间隙扩张。这一系列变化与细胞内液体传输障碍有关。三是肾小球足细胞足突肿胀和足突间隙缩窄，毛细血管内皮细胞孔减少和形状不整。这些变化是急性铀中毒和人急性肾功能衰竭的肾小球滤过功能降低的形态学证据。
以上变化说明，急性铀中毒的重要后果是细胞内液体传输系统障碍、肾小球滤过功能和近曲小管吸收功能下降引起的一系列损伤。
铀中毒后，肾小管上皮细胞的损伤，可导致一系列生物化学变化。这些变化是诊断铀中毒的重要指征。
①尿蛋白的变化。人的临床资料和动物实验结果均表明，铀中毒后会出现不同程度的尿蛋白。尿蛋白出现的时间与铀中毒剂量有关，剂量大，出现时间早。兔吸入硝酸铀酰（1.0 mg/m3）后尿蛋白含量不断升高。第5天达到峰值，约为500 mg/d。随后减少，直到第20天才恢复正常。静脉注入硝酸铀酰的脑肿瘤患者和事故性吸入UF6的人员，在尿铀增加的同时伴有明显的尿蛋白和管型。
铀中毒所引起的尿蛋白来源于三个方面：一是由于肾小管的损伤，经肾小球滤过进入原尿的血清蛋白不能被重吸收；二是血清蛋白由损伤的肾小管壁毛细血管扩散进入原尿；三是来自损伤或脱落的肾小管上皮细胞。其中后两者是主要来源。
②尿过氧化氢酶的变化。尿过氧化氢酶的升高，是铀中毒的早期诊断指标之一。分别给脑肿瘤患者静脉注入硝酸铀酰0.13 mg/kg、0.17 mg/kg和0.28 mg/kg，3例患者均出现尿过氧化氢酶和尿蛋白升高。尿过氧化氢酶升高的第一个峰值出现在注入后的1.5～4 d，第二个峰值出现在注入后的6～8 d。
肾小管上皮细胞内含有丰富的过氧化氢酶。因此，铀中毒后尿过氧化氢酶的升高主要来自损伤的肾小管上皮细胞，与血液中过氧化氢酶的变化无平行关系。如给兔静脉注入硝酸铀酰（2 mg/kg）2～4 d后，再给兔静脉注入过氧化氢酶，此时血液中过氧化氢酶升高，但尿中过氧化氢酶并未出现相应变化。
③尿氨基酸氮与肌酐比值（AAN/C）的变化。铀中毒时，由于肾近曲小管对氨基酸的重吸收能力降低，而作为参比数值的肌酐排出量相对恒定，因此尿氨基酸氮与肌酐比值（AAN/C）明显升高。AAN/C升高的峰值往往出现在铀中毒后3～5 d，而且峰值与剂量高度相关，剂量越大，峰值越高。因此，尿氨基酸氮与肌酐比值的升高，是铀中毒早期的敏感指标之一。
④尿碱性磷酸酶的变化。急性铀中毒时，尿碱性磷酸酶明显升高。肾脏中碱性磷酸酶定位在肾小管上皮细胞内，且高度地浓集在上皮细胞刷毛缘中。因此，铀中毒后尿碱性磷酸酶的升高直接反映肾小管上皮细胞的损伤。
⑤尿量的变化。铀中毒后尿量的典型变化是初期增多，随后减少，最后由尿少到尿闭。初期尿量增加是由于肾小管损伤后对水的重吸收能力减弱。随后因损伤的肾小管上皮细胞坏死脱落，堵塞肾小管下部各段，尿不能顺利排出，造成水分逆扩散，因此尿量减少或尿闭。
⑥非蛋白氮增加和酸中毒。铀中毒后，由于肾功能受损，肾小管既不能重吸收原尿中的碱基，体内的代谢产物如非蛋白氮（NPN）等又不能顺利排除。结果血液中碱储备减少，非蛋白氮等代谢产物累积，二氧化碳结合力下降，出现酸中毒症状。
综上所述，肾脏损伤的生化指标变化是铀化合物所致肾脏早期损伤的敏感指标，在肾脏尚未出现可以观察到的病理组织学改变时，即有可能出现阳性反应。给兔一次性静脉注入硝酸铀酰，尿中过氧化氢酶活力、尿蛋白量及尿中氨基酸氮与肌酐比值波动性升高的铀的最低剂量分别为0.001 mg/kg、0.01 mg/kg和0.05 mg/kg。人暴露于铀化合物后，尿铀值达到每升数毫克时，便可伴有尿蛋白升高。因此，肾脏损伤的生化指标变化，在诊断铀中毒中具有一定价值。
国内外对铀作业工人进行的大量调查研究表明，在现有生产防护条件下，发生慢性铀中毒和慢性肾功能损害的可能性很小。迄今为止，除个别意外事故造成的急性铀中毒病例外，还没有慢性铀中毒的病例被报告过。
（2）铀对肝脏的损伤效应
铀中毒时，肝细胞可出现变性坏死，并伴有不同程度的肝功能变化。例如，急性铀中毒者可出现GPT增高、BSP排出减少、血浆白蛋白减少、p球蛋白升高、白蛋白与球蛋白比值下降、血红蛋白减少等。犬吸入硝酸铀酰（0.45 mg/m3）后，血清纤维蛋白原和凝血酶原含量减少，吸入1年后分别为对照组的92.5%和66.6%，2年后为90.4%和65.6%。
一般认为，铀中毒时的肝脏损伤往往出现在肾脏明显损伤之后，而且损伤程度低于肾脏。因此有人认为，肝脏损伤主要不是因为铀的直接作用，而是肾脏损伤的继发性反应，即肝脏损伤是肾功能障碍所造成的机体酸中毒、氮血症等的后果。
（3）铀引起的骨髓损伤和外周血象变化
急性铀中毒时，外周血象可有明显变化。如人急性铀中毒后，开始白细胞升高，随后波动下降，中性粒细胞和酸性粒细胞分类升高，红细胞和血红蛋白下降。
铀中毒后外周血象的变化，反映铀对骨髓的损伤效应。铀中毒早期，骨髓细胞明显增生，尤其是粒细胞和巨核细胞增生更为明显，出现核左移。部分实验动物可见骨髓细胞退行性病变，如核肿胀、固缩和核溶解等。
（4）铀对呼吸道的损伤效应
吸入难溶性铀化合物后，铀主要对肺和肺门淋巴结造成慢性辐射损伤。例如，犬吸入UO 2（5.0 mg/m3）气溶胶，持续吸入5年又继续追踪6年。肺部累积α剂量为5.5～6.4 Gy。结果看到有支气管上皮细胞增生、化生和肺及肺淋巴结纤维增生。13只犬中有4只发生肺肿瘤，其中2只为肺癌，2只为肺腺瘤。故可认为，长期吸入天然铀化合物粉尘时，可能比吸入相同量的可溶性铀化合物更危险。
（5）急性铀中毒案例分析
1976年，我国某水冶厂发生1例硝酸铀酰大面积皮肤复合烧伤所引起的铀作业工人急性铀中毒。患者男性，19岁，因反应槽中喷出的高温液体（108℃，内含硝酸铀酰和氧化铀等）烧伤入院。患者后枕部、面部、背部及四肢皮肤总烧伤面积为71%，其中Ⅰ度占46%，Ⅱ度占23%，Ⅲ度占2%。据推算，患者体内铀的初始含量为93～186 mg。主要临床表现为典型的急性肾功能衰竭。伤后第5天进入少尿期，尿量最少时仅为10 m L/d，伤后第8天开始回升，第9天进入多尿期，第15天尿量接近2 000 m L/d，第30天时达到高峰，为3 200 m L/d，第3个月尿量恢复正常。少尿期中，尿比重固定在1.010～1.016之间，表明肾小管浓缩尿液功能丧失。直到中毒后第2个月，浓缩功能才完全恢复。在此期间，尿中蛋白、红细胞、白细胞、管型等相继出现。血中非蛋白氮在少尿期后期及多尿期初期急剧升高，达97.8 mmol/L，至伤后第12天开始下降，第60天才降到正常。血二氧化碳结合力恢复最慢，伤后第9—11个月复查时仍偏低。这说明肾小管上皮细胞调节酸碱平衡功能的恢复极慢。肝脏损伤表现为伤后第7天肝肿大，谷丙转氨酶增高，到第24天恢复正常。而其他肝功能指标，如絮状试验、白蛋白与球蛋白比值均属正常，表明急性铀中毒患者肝脏受到了损害，但程度较轻，其对病情发展所起的作用远小于急性肾功能损害。血液学指标的变化主要表现为白细胞总数增高，伤后第20天达高峰值，为19.7×109/L；此后波动下降，第70天降至正常范围。红细胞在伤后逐渐降低，第80天降至3.0×1012/L。血红蛋白降至95.9 g/L，至中毒后3个月才逐渐回升。血小板在急性期未见明显变化。中毒后2个月的骨髓象呈现骨髓细胞增生明显活跃，粒细胞系统增生显著。各期中性粒细胞浆内有中毒性颗粒，偶见空泡形成，多数细胞有核退行性变。红细胞系统未见明显异常。中毒后第4个月，骨髓的上述改变已减轻，粒细胞系统增生较前减弱，转为红细胞系统增生明显活跃，以致粒、红细胞比例降至1.3∶1。粒细胞系统退行性变已不明显。
本病例的主要临床表现符合铀化合物所致的肾脏损伤规律，同时伴有中毒性肝炎、血液学指标的变化及神经精神症状，故诊断为急性铀中毒。
3.6.1.4 加速排除
（1）碳酸氢钠
由于重碳酸根对铀酰离子有较强的亲和力，因此铀中毒时给机体补充大量碳酸氢钠不仅会增加血液中铀与重碳酸根的结合，使通过肾小管的铀量增加，而且也可以减少肾小管对原尿中重碳酸根的重吸收，防止原尿中重碳酸铀酰分解，有利于体内铀的排除。因此，临床上应用碳酸氢钠治疗铀中毒获得了良好效果。
要想使碳酸氢钠达到良好的促排疗效，必须在机体可能耐受的条件下，尽量加大用量，甚至达到轻度碱中毒水平。因为肾小管中的重碳酸铀酰只有在碱性环境中才稳定，而且用药时间愈早愈好。随着用药时间的延长，促排疗效愈来愈差。
机体中其他天然络合剂，如柠檬酸钠、乳酸钠等，对铀亦有一定的促排作用，但其疗效远远低于碳酸氢钠。然而这些天然络合剂如与碳酸氢钠伍用，疗效较佳。
（2）氨羧型络合剂
临床上虽有用EDTA、DTPA治疗铀中毒的病例，但与促排体内钚、钍和其他重金属相比，氨羧型络合剂对铀的促排疗效不理想。同时由于这类络合剂都对肾脏有损伤作用，因此用它们促排体内铀时，最好在铀中毒早期使用。
（3）喹胺酸和Tiron
动物实验促排研究表明，喹胺酸和Tiron对体内6价铀有较好的促排效果。用药后24 h尿铀排除量大约为对照组的3倍，疗效明显优于DTPA，喹胺酸和Tiron都是邻苯二酚类化合物，它们促排铀的能力与其结构中的邻位羟基有关。临床经验证明，喹胺酸是一种促排谱较广的螯合剂，毒副作用小于DTPA，因此用于促排铀有一定的价值。
（4）氨烷基次膦酸型络合剂
有学者报道氨烷基次膦酸型络合剂对体内铀有良好的促排效果。无论急性或慢性铀中毒，这种络合剂都能有效地减少肾和骨中的铀滞留量。其促排铀的疗效，与其结构中次膦酸基的数目有关。