骨髓增生异常综合征
第三节 骨髓增生异常综合征
病史摘要
患者，男性，45岁，化工厂工作。1年前高热，检查血小板53× 109/L，1年后再次高热，浑身无力，伴双踝关节肿痛。触诊发现有肝脾、淋巴结肿大并伴有胸骨压痛。
住院检查：白细胞5.0×109/L，红细胞3.02×1012/L，血红蛋白70 g/L，血小板28×109/L，红细胞沉降率82 mm/h，网织细胞计数0.002%，血液蛋白倒置总蛋白49.5 g/L，清蛋白20 g/L，球蛋白29.5 g/L。尿常规：蛋白质（+）、隐血（—）、白细胞酯酶（—），镜检未见异常。骨髓象：骨髓分类见红系增生明显，外周血幼稚细胞易见。粒系增生活跃，未见异形粒系细胞。红系增生明显活跃，红细胞大小不均匀，小部分小红细胞，有11.5%的异性红细胞及红细胞碎片，部分中央淡染区略扩大。
诊断解析
从本病的现有资料来看，粒系正常，红系和血小板降低，可基本排除再生障碍性贫血的可能；未见巨幼样变细胞，巨幼贫也可排除；同时血尿阴性，骨髓象中出现较多异形红系细胞，故溶血性贫血的可能也可排除。
所以，综合现有资料，该患者患骨髓增生异常综合征的可能性较大，下一步再进行铁染色、染色体的检查以进一步明确诊断并进行临床的分型。
知识拓展
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。
1. MDS的分型
（1） FAB协作组分型：难治性贫血（RA）、RA伴环状铁粒幼细胞（RAS或RARS）、原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）、转化中的RAEB（RAEBT）、慢性粒—单细胞白血病（CMML）。
（2） WHO分类：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）、难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）、难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼细胞（RCMD—RS）、难治性贫血伴原始细胞增多—1（RAEB—1）、难治性贫血伴原始细胞增多—2 （RAEB—2）、MDS不能分类（MDS—U）、MDS伴单纯del（5q）。
（3） WHO分类与FAB分类的主要不同点：删除了RAEBT型，完善了RA和RAS的定义，新增了RCMD亚型，将RAEB分为RAEB—1和RAEB—2两个亚型，将5q—综合征确定为一个独特、狭义的病种，新建立MDS/MPD群。
2. 诊断标准 MDS诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。
（1） 必要条件：①持续一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb＜110 g/L）、中性粒细胞［绝对计数（ANC）＜1.5×109/L］、血小板（PLT＜100×109/L）。②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。
（2） 确定标准：①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%。②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%。③原始细胞：骨髓涂片中达5%～ 19%。④ MDS常见染色体异常。
（3） 辅助标准：①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和（或）髓系存在单克隆细胞群。②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群。③骨髓和（或）外周血中祖细胞的CFU （±集簇）形成显著和持久减少。
当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞＜10%、原始细胞比例≤4%等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现、临床表现高度疑似MDS时，应进行MDS辅助诊断标准的检测。符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS）。部分ICUS可逐渐发展为典型MDS，因此应严密监测，随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDS。
诊断思路
MDS的诊断主要就是根据患者的临床表现、外周血象、骨髓象再结合骨髓活检和染色体检查来开展并进行临床的分型。
1. 症状和体征 贫血，出血倾向，发热和感染，肝、脾、淋巴结肿大。
2. 实验室检查
（1） 末梢血象：可出现一系、两系和（或）三系减少，正细胞正色素或大细胞贫血，网织红细胞正常或增高，可出现病态造血产生的各种血细胞，如：巨大成熟红细胞，巨大血小板，Pelger-Huet畸形，小淋巴样巨核细胞等。
（2） 骨髓象：大多数骨髓增生活跃或极度活跃，极少数增生减低。各系可以出现病态造血。骨髓可出现异常的原始细胞，如：原始粒细胞增多，原始和幼稚单核细胞，异常细胞内可见到Auer小体。
（3） 骨髓活检：不成熟前体细胞异常定位（abnormal location of immature precursor, ALIP），3 ～ 5个或成簇原始和早幼粒细胞出现在骨小梁旁区和间区，而正常情况下分布在骨小梁内膜旁。
（4） 染色体：由于骨髓增生异常综合征是一种克隆性疾病，骨髓细胞会出现非随机性染色体异常，如-5/-5q、-7/-7q、+8、-20q、-y。
临床表现主要由末梢血象的改变所决定。由于MDS常出现白细胞、血红蛋白和（或）血小板的减少而出现相应的症状和体征。包括贫血相关症状：头晕目眩、耳鸣、记忆力减退、心悸气短；体征包括：面色和睑结膜苍白、心动过速。白血病和中性粒细胞减少必然会增加各种微生物感染的机会，尤其是细菌感染。血小板减少带来的是出血，以皮肤、黏膜为主。RA临床进展缓慢，中位生存期3 ～ 6年，白血病转化率5%～ 15%。RAEB和RAEB—t病情进展快，中位生存期12个月和5个月，白血病转化率高达40%和60%。CMML中位生存期20个月，30%转化为急性髓系白血病。
诊断应注意的问题
在过去，MDS的诊断曾被认为是一个“垃圾篓”诊断，多是先排除其他疾病的确定性诊断后，再做此方面的考虑，因而我们在临床实践中应特别注意与以下疾病的鉴别诊断。
1. 再生障碍性贫血 低增生性MDS与再生障碍性贫血易于混淆，但MDS可出现网织红细胞正常或增高，外周血有核红细胞，骨髓病态造血，异常细胞增多，染色体异常。
2. 巨幼细胞贫血 骨髓细胞出现巨幼变，形态类似MDS的巨幼样变，但前者补充维生素B12和叶酸有效，后者无效。
3. 慢性粒细胞白血病与慢性粒—单核细胞白血病 虽都会出现白细胞增高，但前者以粒细胞为主，后者以单核细胞增多为主，无Ph1染色体以及BCR/ABL融合基因。