自身免疫性甲状腺疾病
第四节 自身免疫性甲状腺疾病
病史摘要
患者，女，28岁，近6个月出现心悸、怕热多汗，食欲亢进，消瘦无力，体重减轻，来院就诊。
体格检查：T 37℃，P 104次/分，R 20次/分，BP 136/75 mm Hg，皮肤温暖潮湿，眼球突出，睑裂增宽，双侧甲状腺Ⅱ度肿大、无结节、压痛。心率104次/分，律齐。肺腹无阳性体征。双手平举细震颤阳性。
辅助检查：T3、T4水平升高，TSH低。
诊断解析
从该患者的临床资料来看较符合Graves病的特点，诊断依据是：①症状：心悸、怕热多汗、食欲亢进，消瘦无力，体重减轻等甲状腺毒症表现。②甲状腺弥漫性对称性肿大。③突眼。④ T3和T4升高、TSH低。进一步应该检查甲状腺球蛋白抗体（TGA）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO抗体）等自身抗体以明确诊断。
知识拓展
1. 分类 自身免疫性甲状腺疾病可分为：Graves病（Graves disease, GD）、Graves眼病（Graves ophthalmopathy, GO）、慢性淋巴细胞性甲状腺炎［包括桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis, HT）、萎缩性甲状腺炎（atrophic thyroiditis, AT）及产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis, PPT）]。
2. 特点
（1） 为器官特异性自身免疫病，可与胰岛素依赖性糖尿病、特发性Addison病等并发，也可与系统性红斑狼疮、重症肌无力等非器官特异性自身免疫病伴发。
（2） 自身免疫性甲状腺疾病之间可有相似的遗传和免疫学基础。
（3） 一些AITD可同时出现或相互转化。
（4） 虽可同时发生，但不同病种不完全相同。
3. 病因及发病机制
（1） 遗传因素：甲状腺疾病分子遗传学的研究仍处于探索阶段，主要是通过对多发家系的全基因组扫描来发现易感基因位点。与甲状腺疾病可能有关的基因如下：
自身免疫性甲状腺病（AITD）：与HLA、T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA—4，CD152）、AITD—1、GD—1、GD—2、GD—3、HT—1有关。
单纯甲状腺肿：甲状腺免疫球蛋白（TG）、TSH受体（TSH—R）、碘/钠同向转运体（NIS）、MNG—1基因。
甲状腺癌：与细胞凋亡有关的p53基因突变；Ret基因常与放射性物质引发的甲状腺癌相关，其点突变与多发性内分泌腺瘤Ⅱ型（MEN—2）和甲状腺髓样癌（MTC）的发生有关，重组则多见于乳头状甲状腺癌（PTC）。
先天性甲状腺功能减退（甲减）：甲状腺转录因子（TTF—1）基因及NIS基因突变。
GD：有显著的遗传倾向，发生于一定的HLA类型，如白种人HLA—DRW3、B8阳性；黑种人与HLA—B17相关；日本人与HLA—BW35、CW3、DRW2、DRW3有关；中国人与HLA—B46有关。此外也与一些非HLA基因如性别、T细胞多形核抗原受体存在一定相关性。
HT：由遗传素质与非遗传因子相互作用产生，甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。欧洲及北美患者HLA—B8、DR3、DR5多见；日本人HLA—B35、DPW2频数增多；中国人HLA—DR9、BW64抗原频率增高，协和医院30例研究示HLA—DQA1*0301为易感基因，HLA—DQB1*0602可能是抗性基因。
AT：血中TSBAb阳性率高。韩国人HLA—DR8、DQB*1302可能与产生TSBAb易感基因有关，日本人TSBAb阳性者DPW2频数减低，白种人为HLAB8、DR3。
（2） 自身免疫
1） 细胞免疫：GD患者外周血中淋巴细胞绝对值及百分比增高，有淋巴结、胸腺和脾脏淋巴组织增生。
甲状腺内T淋巴细胞的数量和功能异常：T细胞亚群紊乱，Ts细胞（suppressor T cell）功能缺陷，数量和（或）功能不足，使机体不能有效地控制针对自身组织的免疫反应，造成甲状腺内淋巴细胞浸润，刺激B淋巴细胞产生抗体，导致自身免疫性疾病的发生。
2） 体液免疫：甲状腺自身抗体的研究提示，TSH受体的刺激性抗体可引起GD，阻断性抗体则是部分甲状腺功能减退的病因，并与GD眼征发病有关；TPO抗体是甲状腺组织的细胞毒，几乎存在于所有AITD患者中，反映了甲状腺内淋巴细胞浸润，可能在甲状腺损伤中起作用，并是产后甲状腺损伤的重要指标；TG和NIS抗体的作用不详，AITD患者中的NIS抗体阳性率未见增高。
（3） 环境因素：感染、应激和性激素等的变化均可能是本病的诱发因素，尤其是精神因素，强烈的突发的精神刺激常可诱发甲状腺功能亢进（甲亢）的发病。环境诱发因素可使Ts细胞的功能减低、数目减少，增强器官特异性T细胞的缺乏。近年发现，可引起肠炎的耶尔森菌（Yersinia）具有与TSH受体蛋白相似的抗原决定簇，此菌感染后可能会产生针对TSH受体蛋白的抗体。
诊断思路
在自身免疫性甲状腺疾病的诊断过程中，必须综合分析临床表现、实验室（激素水平和各类自身抗体）检查指标和影像学检查结果做出准确判断。
1. 临床表现
（1） GD
1） TH分泌过多综合征：TH的生理作用放大，产热增多，三大物质代谢增快，作用于全身各系统组织。
2） 甲状腺肿大（正常15 ～ 25 g，Ⅰ度25 ～ 35 g，Ⅱ度35 ～ 45 g，Ⅲ度45 g），触及震颤闻及杂音（甲状腺血流丰富，正常血流量每分钟5 ～ 7 ml/g组织，增生肿大时增加百倍）。
3） 眼征：①突眼度：正常16 mm，16 ～ 18 mm为良性，19 mm为恶性。②眼征：与交感神经兴奋有关，眼外肌群和上睑肌肌张力增强，球后与眶内组织改变不大，治疗后可恢复。
（2） HT：起病缓慢，大部分患者早期无症状，突出表现为甲状腺肿大，多为中度，质韧，表面光滑，可随吞咽活动，也可呈结节状质硬。偶有局部疼痛，见于短期增大过快者。可有压迫症状如呼吸困难、吞咽困难。甲状腺功能大多正常，可有一过性甲亢，称桥本甲亢，晚期出现甲减。注意HT可与GD同时存在。
（3） 产后甲状腺炎：又称产后自身免疫性甲状腺症候群，实为潜在性自身免疫性甲状腺炎。由于分娩而被激发，产后妇女发病率7.5%（1.9%～ 16.7%）。甲状腺轻、中度肿大，质地中等，无触痛。产后一过性甲亢和一过性甲减持续时间短，与非妊娠时所发生者相比多症状轻，约1/3有甲状腺异常症者无甲状腺肿。
（4） 无痛性或寂静性甲状腺炎：有血TH增高以及甲状腺中毒症状，而无甲状腺疼痛的一类甲状腺炎的总称。可为亚甲炎的亚型、产后甲状腺炎，有报道发生在Cushing综合征术后、糖皮质激素治疗终止后及过敏性鼻炎之后。甲亢症状多较轻，可自愈。但有报道甲亢可持续9个月。
（5） 特发（原发）性甲减（萎缩性自身免疫性甲状腺炎）：临床表现甲减，真皮层、内脏细胞间有黏多糖沉积，PAS或甲苯胺蓝染色阳性，形成黏液性水肿，严重者多浆膜腔积液。
2. 实验室检查
（1） 甲状腺功能测定：可测定血TT3、TT4、f T3、f T4，测定的意义如下。
1） GD：为原发性甲亢，FT3升高，FT4升高，TSH下降。①一般T3、T4水平呈一致性变化。②甲亢早期或复发时T3升高先于T4升高。③ T3升高，T4（-）见于T3型甲亢、功能性甲状腺瘤伴甲亢、结节性甲状腺肿大伴甲亢、缺碘地区的甲亢。④ T4升高，T3（-）见于T4型甲亢、碘甲亢。
2） 甲状腺炎：一过性TH升高，为破坏性甲状腺中毒症。
3） 甲减：原发性甲减TH下降，TSH升高。TSH升高为原发性甲减最早期表现，如TSH升高。TH（-）为亚临床甲减，T4下降早于T3下降。（2） TSH：升高为原发性甲减、继发性甲亢；下降为原发性甲亢、继发性甲减。
（3） 甲状腺自身抗体测定
1） 甲状腺球蛋白抗体（TGA）：甲状腺癌时明显升高。AITD亦有升高。意义不明。
2） 甲状腺过氧化物酶抗体（TPO抗体）：TPO是微粒体抗原的主要成分。HT时阳性率可达90%，且滴定度高；GD阳性率50%，轻中度增高；产后甲状腺炎阳性率达80%。
3） TSH受体抗体（TRAb）：阳性见于GD、部分原发性甲减（萎缩性甲状腺炎所致）。分为两类：甲状腺刺激型抗体（TSAb）和甲状腺封闭型抗体（TSBAb）。
TSAb：甲亢复发前其滴定度升高早于TH，若患者治疗中持续阳性，提示将来复发可能性很大。未治疗的GD检出率为80%～ 100%。滴定度随病情变化而波动，在甲亢控制后滴定度可下降或转阴；对GD治疗有很大临床价值，可作为观察病情、停药及预测复发的指标，各类甲状腺炎、甲减时阴性。
TSBAb：部分原发性甲减（萎缩性甲状腺炎所致）时增高。
3. 影像学检查 超声、CT、MRI、ECT有助于甲状腺、异位甲状腺肿性质诊断。
适用于：①异位甲状腺，如舌根部、胸骨后、卵巢甲状腺肿。②寻找有功能的甲状腺癌转移灶。③观察甲状腺大小、形态，用于131I治疗前估计甲状腺重量、甲状腺术后残留甲状腺形态观察。④甲状腺结节的诊断：热结节—功能自主性腺瘤；温结节—结节性甲状腺肿瘤、良性腺瘤；冷结节—癌、囊肿、腺瘤内出血、机化、甲状腺炎。
4. 细针穿刺细胞学检查 用于甲状腺结节的鉴别诊断。GD甲亢时由于血流丰富易出血，原则上不宜用；HT时有大量成熟小淋巴细胞，并可见浆细胞、幼稚淋巴细胞。甲状腺滤泡细胞有嗜酸性变、核固缩、胞质嗜碱等。
诊断应注意的问题
AITD合并蛋白尿时均应考虑本病，但要注意鉴别二者是否为两个互相独立的疾病，确诊蛋白尿是由AITD引起则依赖于肾活检发现肾组织有甲状腺抗原沉积。由于AITD与蛋白尿并不一定同时发生，故诊断AITD时应注意检查有无蛋白尿，反过来各种免疫复合物性肾炎时应注意排除AITD。
肾脏活组织检查AITD相关肾病综合征患者最常见的病理类型为膜性肾病，还可有系膜增生性肾炎、局灶性肾小球硬化的改变。特异性变化为肾组织活检有甲状腺抗原沉积。