皮质醇增多症

第二节 皮质醇增多症

病史摘要

患者，女，19岁，因“腰痛伴双下肢水肿2月余”入住肾内科。四肢及胸背部可见多处瘀斑，对日光过敏，伴脱发，间断有腹泻，夜尿2 ～ 3次。

体格检查：BP 120/80 mm Hg，HR 88次/分，甲状腺无肿大，心肺听诊无异常，双下肢轻度凹陷性水肿。

实验室检查：尿常规示隐血（+）、蛋白质（+）、白细胞（++），尿红细胞计数0.1万/ml；尿培养示大肠埃希菌。血常规示白细胞11.25×109/L、中性粒细胞80.21%；K+2.68 mmol/L、Ca2+2.07 mmol/L、TP 54 g/L、Glu 8.16 mmol/L、ALT 29 U/L、AST 19 U/L、BUN 2.6 mmol/L、Cr 67 μmol/L、TG 0.89 mmol/L、TCh 4.54 mmol/L、HDL—C 1.14 mmol/L、LDL—C 2.73 mmol/L；血沉、抗核抗体系列、抗ds DNA、ANCA、抗心磷脂抗体、抗CCP抗体、体液免疫特定蛋白、尿NAG正常，24小时蛋白质定量0.182 g、24小时尿钾32.11 mmol/L、尿量1.8 L；皮质醇节律：08 : 00为24.87 μg/dl，16 : 00为22.76 μg/dl， 24 : 00 19.31 μg/dl。

泌尿系统B超：双肾输尿管膀胱未见异常；腹盆部CT示左肾盂高密度影，结石待排。

追问病史：4年来体重逐年增加，面部变圆，闭经9个月。查体可见腹型肥胖，腹部、腋下、腹股沟见宽大紫纹。

诊断解析

从病案的实验室检查结果来看，我们可知是一个与皮质醇合成分泌有关的疾病。依据如下：①实验室检查结果显示其皮质醇水平升高，昼夜节律消失。②临床体征出现向心性肥胖，腹部、腋下、腹股沟见宽大紫纹。③低血钾、高血糖、夜尿增多提示肾功能有损伤可能。④血常规检查示白细胞上升且中性粒细胞占比增高。⑤尿液检查示尿路感染，提示患者抵抗力有下降可能。

综合以上情况，皮质醇增多症的诊断较为明确，下一步就是要寻找引发高皮质醇血症的病因，需要开展的检查包括：大剂量地塞米松抑制试验、血浆ACTH水平测定及相关影像学检查。

知识拓展

皮质醇由肾上腺皮质所分泌，称皮质醇增多症，又称库欣综合征，是由各种原因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致向心性肥胖、多血质、紫纹、高血压、骨质疏松、糖尿病倾向为特征的一组临床征群。内源性皮质醇增多症是指由于长期、不恰当暴露于过量的内源性皮质醇中导致的一些临床状态。特点为游离皮质醇增多，下丘脑—垂体—肾上腺轴正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失。

皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同，可分成下列4种：

1. 医源性皮质醇症 长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现，这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的，停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，一旦急骤停药，可导致一系列皮质功能不足的表现，甚至发生危象，故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

2. 垂体性双侧肾上腺皮质增生 双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因：①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤，也可见于嫌色细胞瘤。②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平，血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制，但口服大剂量地塞米松（氟美松）仍可有抑制作用。

3. 垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 支气管肺癌（尤其是燕麦细胞癌）、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质，具有类似ACTH的生物效应，从而引起双侧肾上腺皮质增生，故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低钾血症。病灶分泌ACTH类物质是自主的，口服大剂量地塞米松无抑制作用。病灶切除或治愈后，病症即渐可消退。

4. 肾上腺皮质肿瘤 大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受ACTH的控制。由于肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量地塞米松抑制，皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时，尿中17—酮类固醇常有显著增高。

诊断思路

库欣综合征的诊断过程中，必须综合分析临床表现和实验室检查指标，并结合影像学检查和功能性检查的资料做出准确判断。

1. 临床表现 典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

（1） 向心性肥胖：库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般认为，高皮质醇血症可使食欲增加，易使患者肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢，脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加，胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干，脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。

（2） 糖尿病和糖耐量低减：库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升，糖耐量减低，导致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒。

（3） 负氮平衡引起的临床表现：库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。

（4） 高血压和低血钾：皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加、血容量扩大、血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的排泄增加致碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。

（5） 生长发育障碍：由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。如再有脊椎压缩性骨折，身材变得更矮。

（6） 性腺功能紊乱：高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑—腺垂体的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵。男性表现为性功能低下，阳痿。除肾上腺皮质腺瘤外，其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素，如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至出现女子男性化的表现，脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑—垂体—性腺轴，是性腺功能低下的另一原因。

（7） 精神症状：多数患者有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定。少数患者会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。

（8） 易有感染：库欣综合征患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

（9） 高尿钙和肾结石：高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系结石。有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%～ 19%。

（10） 眼部表现：库欣综合征患者常有结合膜水肿，有的还可能有轻度突眼。

2. 相关检查

（1） 筛查：推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：①年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现。②具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者。③体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童。④肾上腺意外瘤患者。

（2） 定性诊断检查

1） 血浆皮质醇水平测定：由于皮质醇呈脉冲式分泌，且血浆皮质醇水平的测定极易受情绪、应激状态、静脉穿刺是否顺利等因素影响，故单次测定血浆皮质醇水平对本病诊断的价值不大。而测定皮质醇昼夜分泌节律的消失比清晨单次测定血浆皮质醇水平有意义。

2） 24小时尿游离皮质醇测定（UFC）：测定24小时UFC可避免血皮质醇的瞬时变化，也可避免受血中皮质类固醇结合球蛋白浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，诊断符合率约为98%，但一定要准确留取24小时尿量，并且避免服用影响尿皮质醇测定的药物。

3） 小剂量地塞米松抑制试验：这是确诊库欣综合征的必需实验。不论是经典的“ddle法”，还是简化的过夜法，其诊断符合率都在90%以上。

4） 胰岛素低血糖兴奋试验对于用上述方法难以确诊的病例，应进行胰岛素低血糖兴奋试验。库欣综合征患者，不论是由何种病因引起，在胰岛素诱发的低血糖应激状况时，均不能刺激血ACTH及皮质醇水平显著上升。

（3） 病因诊断检查

1） 大剂量地塞米松抑制试验：正常情况下地塞米松可抑制下丘脑CRH和垂体ACTH的分泌，使血及尿皮质醇减少，本试验用于鉴别不同原因所致的皮质醇增多症，这是目前最常用的诊断方法。库欣综合征患者在服药第二日，UFC（尿自由皮质醇）或17—羟皮质类固醇水平可以被抑制到对照日的50%以下，其诊断符合率约为80%；而肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下；异位ACTH综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点。

2） 血浆ACTH水平测定：肾上腺皮质肿瘤不论良性还是恶性，其血浆ACTH水平均低于正常值低限，而ACTH依赖性的库欣综合征及异位ACTH综合征患者，其血浆ACTH水平均有不同程度的升高。因此，血浆ACTH水平测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的诊断意义，但对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH分泌增多却仅能作为参考。

3） 影像学检查

● X线检查：①蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分患者仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大。但如发现蝶鞍增大，有助于垂体瘤的诊断。②肾上腺X线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

● CT检查：由于CT扫描的每层约10 mm，对于直径＞10 mm的垂体腺瘤，CT的分辨率良好，但对直径＜10 mm的垂体微腺瘤，CT有可能遗漏，阳性率可达60%。所以CT未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT的作用大，分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2 cm。注意：CT检查，要注射造影剂，为了防止变态反应，一般都给予10 mg地塞米松；CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

● B超：对肾上腺增生与腺瘤好，属无创伤检查，方便、价廉、较准确。常用来与MRI、CT一起做库欣综合征的定位诊断。

3. 确诊

（1） 临床表现：如典型体态、乏力、高血压、性功能紊乱、糖耐量异常等。

（2） 血浆皮质醇水平升高，昼夜节律消失，夜间不低于白天。

（3） 小剂量地塞米松过夜抑制试验血浆皮质醇水平未被抑制。（4） 24小时尿游离皮质醇升高或17—羟类固醇浓度升高，为正常的2 ～ 3倍。

（5） 影像学定位：双侧肾上腺皮质増生。

如上述检查结果异常，可诊断为皮质醇増多症；如结果正常，可排除诊断；如结果不正常，可加2日法小剂量地塞米松抑制试验鉴别。

诊断应注意的问题

皮质醇增多症的诊断分三个方面：确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。

1. 确定疾病诊断 主要根据典型的临床症状和体征，如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律，即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

2. 病因诊断 即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。

3. 定位诊断 主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除。但定位的同时，也常解决了病因诊断。

在诊断实践中应注意各项检查的贯序开展，以免扰乱诊断思路。