自身免疫性肝病

第五节 自身免疫性肝病

病史摘要

患者女性，63岁，因“乏力、皮肤黄染5个月”入院。患者近5个月来无诱因下出现乏力不适，间断性，时轻时重，皮肤黄染较明显，间断恶心感，尤其进食油腻食物时明显，无呕吐，伴有消瘦，近半年来体重逐渐减轻约8 kg，无腹痛、腹泻，无反酸、嗳气，无黑便和陶土样大便，尿色深黄，无发热等。

体格检查：T 36.5℃，P 56次/分，R 18次/分，BP 140/80 mm Hg，全身皮肤黏膜轻度黄染，浅表淋巴结未及肿大，双眼内眦处黄色瘤，巩膜轻度黄染。

实验室检查：血常规基本正常；尿、粪常规正常，粪隐血阴性。血沉34 mm/h。血生化：ALT 93 U/L，AST 92 U/L，ALP 695 U/L， GGT 776 U/L，TBIL 49.7 μmol/L，DBIL 25.4 μmol/L，TBA 14.10 μmol/L，TG 2.15 mmol/L，CRP 24.51 mg/L。乙肝五项正常。甲肝、丙肝、戊肝均阴性。AFP、CEA正常，CA 19—9 27.88 U/ml，CA125、CA15—3、CA724均正常。甲状腺功能：甲状腺素215.60 nmol/ml，过氧化物酶抗体62.72 U/ml。凝血功能：FIB 1.8 g/L，余正常。柯萨奇病毒抗体（—）；CMV—Ig G（+），CMV—Ig M（—）；EB—Ig G（+），EB—Ig M（—）；免疫球蛋白E、A正常；免疫球蛋白G 16.30 g/L；免疫球蛋白M＞5.72 g/L；抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1∶320）。

诊断解析

根据以上检查结果，该患者诊断考虑：原发性胆汁性肝硬化。

依据：①老年女性。②“乏力、皮肤黄染5个月”表现。③双眼内眦处黄色瘤。④ ALT、AST、TBA、TG升高。⑤抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1∶320）。下一步如患者愿意配合，可进行肝脏穿刺活检，通过其病理变化的观察以明确诊断。

知识拓展

自身免疫性肝病是一组由自身免疫异常导致的肝脏疾病，特点是血清中存在自身抗体，包括原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerotic cholangitis）。

各类自生免疫性肝病的共性：发病与免疫有关，常伴有胆汁淤积，临床具有自身免疫病的一些表现，有自身抗体的异常，有ALP和GGT升高；部分有γ球蛋白增高，诊断要点依靠症状、自身抗体和肝穿病理，治疗多采用激素和免疫抑制剂，预后多不乐观（慢性病）。

1. 自身免疫性肝炎 是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。发病率：170/100万，占慢性肝炎的10%～ 20%，黄种人较低。发病在10 ～ 30岁及40岁以上，存在2个高峰，女性多见（70%以上）。临床上绝大多数患者表现为慢性肝炎，约40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。

病因及发病机制：尚未明确，目前认为遗传易感性是主要因素。而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫，AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：① T细胞介导的细胞毒性作用。②抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。

2. 原发性胆汁性肝硬化 是一种原因不明的胆汁性肝硬化，主要表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症，由于长期持续肝内胆汁淤积，最终演变为再生结节不明显的肝硬化。发病率：（40 ～ 150）/100万，女∶男=（10 ～ 20）∶1，常见于中老年女性，PBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。

病因尚不清楚，可能具有遗传易感性。环境因素、病毒、细菌、化学物质等启动自身免疫反应。细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4+和CD8+T淋巴细胞持续损伤胆小管。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现。

3. 原发性硬化性胆管炎 是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。发病率为（8.5 ～ 13.6）/10万，男性患者多见，男女比例为（1.5 ～ 2.0）∶1.0，2/3 ～ 3/4的PSC患者伴发有炎症性肠病（IBD）。

PSC的发病机制尚未阐明，可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。

诊断思路

在自身免疫性肝脏疾病的诊断过程中，必须综合分析临床表现、实验室检查指标（肝功能和各类自身抗体）和病理学、影像学检查结果做出准确判断。

1. 自身免疫性肝炎

（1） 临床表现：发病多隐袭，30%发现时已发生肝硬化；一般肝炎症状：乏力、纳差、厌油、右上腹不适、瘙痒、发热、体重减轻等；PE：皮肤巩膜黄染，肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门静脉高压体征；有时伴SLE、SS或甲状腺疾病。

（2） 实验室检查

1） 肝功能检查，血清转氨酶多轻度升高，急性肝炎可达上千，胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高，碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBC或肝癌。

2） 免疫学检查，血清γ球蛋白和Ig G升高，其水平可反映治疗效果。自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗（包括ANA、SMA、LKM1、LC1、anti—SLA/anti—LP、ASGPR、p ANCA）。

（3） 病理改变

1） 最主要的组织学改变是界面性肝炎（interface hepatitis），汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成。

2） 病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死。

3） 肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结和（或）点状、碎片状坏死。

4） 汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，无铜沉积。

（4） 诊断标准（2010年美国肝病研究学会）

1） 排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病。

2） 转氨酶显著异常。

3） 高球蛋白血症，γ球蛋白或Ig G＞正常上限1.5倍。

4） 血清自身抗体阳性，ANA、SMA或LMK1抗体滴度≥1∶80 （儿童1∶20）。

5） 肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润。

2. 原发性胆汁性肝硬化

（1） 临床表现：皮肤瘙痒、黄疸及一般肝病表现，骨软化、骨质疏松、腹泻、营养不良、胃肠出血、腹水等，可并发肝癌。肝掌、蜘蛛痣、黄色瘤等，肝中度或显著肿大，脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、门静脉高压症。可合并干燥综合征（5%～ 10%）、桥本甲状腺炎（25%）等。

（2） 实验室检查

1） 肝功能检查：主要为胆汁淤积性黄疸的改变。碱性磷酸酶（ALP）与γ—谷氨酰转移酶（γ—GT）升高为主，可先于黄疸初现，增高2 ～ 6倍。

2） 免疫学检查：血清免疫球蛋白增加，特别是Ig M；90%～ 95%患者AMA阳性，AMA的特异性可达98%，其中以M2型的特异性最好（M2、M4、M8重，M2、M9轻）；约50%的患者ANA和（或）SMA阳性。

3） 影像学检查：超声、CT、MRI除外肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化。

（3） 病理改变：肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状。非化脓破坏性肝内小胆管炎或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主，病变以汇管区为主。

（4） 诊断标准如下（2009年AASLD）

1） 胆汁淤积性的生化学证据，主要指ALP升高。

2） 血清AMA阳性（AMA阳性人群中不到10%进展至PBC）。

3） 肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。

以上3项中2项符合者可确诊。

3. 原发性硬化性胆管炎

（1） 临床表现：比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤瘙痒和体质量下降等一般肝病表现。易合并感染，出现发热、寒战等。约45%的PSC患者并无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶（ALP）升高而就诊。PE：最常见的是黄疸和肝、脾肿大。常伴有溃疡性结肠炎（48%～ 86%）、克罗恩病（约13%）。

（2） 实验室检查

1） 肝功能检查：最常见是ALP异常升高，可升至正常值上限的2 ～ 3倍，但血清胆红素水平多在正常范围。

2） 免疫学检查：约60%患者的血清Ig G水平中度升高。抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等，其检出率分别为50%～ 80%、7%～ 77%、13%～ 20%、35%、4%～ 66%，但对PSC并无诊断价值。ANCA阳性不是诊断特异指标，通常提示患者伴发有结肠病变。

3） 影像学检查：内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）是诊断PSC的金标准。PSC典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变。病变通常同时累及肝内和肝外胆管，但有少部分（＜25%）患者仅仅有肝内胆管病变。相反，只有极少数患者（＜5%）的病变局限于肝外胆管。其优点是早期诊断率高，缺点是约10%患者出现并发胰腺炎、胆管炎需住院治疗。磁共振胰胆管造影（MRCP）可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张，MRCP诊断PSC的准确性与ERCP相当，其敏感性和特异性分别为≥80%和≥87%。其优点是无创、易显示肝内胆管扩张，缺点是MRCP检查可能会漏诊部分早期PSC患者。

（3） 病理改变：PSC患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样胆管纤维化，但肝穿刺活检的获取率仅10%左右，且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。肝活检病理较难与PBC鉴别，均为汇管区胆管炎症伴门静脉周围炎，晚期可形成肝硬化。

（4） 诊断标准：PSC的诊断缺乏特异性试验，目前只能依靠典型的硬化性胆管炎的影像学表现来确诊。目前诊断PSC多采用Myen S标准：①间断（持续）性黄疸。② TBIL、ALP、GGT升高，可伴有肝功能异常。③胆道造影示肝内外胆管呈串珠样狭窄。④无胆道结石。⑤无胆道手术史。⑥无胆管先天异常。⑦排除胆管癌、原发性胆汁性肝硬化等疾病。

诊断应注意的问题

在自身免疫性肝病的诊断中，有时会遇到肝脏炎症和胆汁淤积同时存在的情况，并伴有自身抗体阳性的存在，对于这种叠加性的自生免疫性肝病，我们诊断时注意诊断思路的开阔。

1. AIH—PBC重叠综合征 最常见的类型，临床表现、血清生化、免疫学和组织学兼有AIH和PBC两病的特征，随进展可相互转换。

2. AIH—PSC重叠综合征 兼有AIH的临床表现、血清学参数和组织学特征。好发于儿童和年轻成人，以男性为主，约半数伴炎症性肠病（IBD）。

3. PBS—PSC重叠综合征 兼有PBS和PSC患者病变特点，血清AMA阳性。