肿瘤标志物的临床运用

第八节 肿瘤标志物的临床运用

病史摘要

患者男性，39岁，因“原发性肝癌两个月余”收住入院。入院诊断是：①原发性肝癌。②肝硬化失代偿期。患者自诉有乙肝病史10余年，无家族史，无过敏史。实验室阳性指标：红细胞2.76×1012/L，血红蛋白84 g/L，凝血酶原时间21.3秒，抗凝血酶Ⅲ51秒，D—二聚体6.63 μg/ml，AFP＞1 210 ng/ml。

上腹部CT示：肝多发占位，考虑肝癌可能性大，胆囊壁稍厚，考虑慢性胆囊炎；门静脉主干及右支充盈缺损。存在瘤栓，无手术治疗适应证。遂于放射科行肝癌介入治疗，治疗后1周复查肿瘤标记物：AFP 720 ng/ml、CEA 0.98 ng/ml、CA19—9 106.6 U/ml、CA125 544.3 U/ml。

诊断解析

从该患者的临床资料来看，在外院原发性肝癌的诊断已经明确。入院后通过CT检查也确认了肿瘤病灶的存在，原发性肝癌的特异性肿瘤标志物AFP＞1 210 ng/ml的结果也符合其应有特征。

因该患者存在瘤栓，无手术治疗适应证，遂于放射科行肝癌介入治疗，治疗后1周复查肿瘤标记物，AFP下降到了720 ng/ml，说明目前的治疗方案对于控制病情的发展起到了一定的效果。下一步随着治疗的深入，应该综合运用相关肿瘤标志物和影像学检查结果的变化来判断治疗方案的效果。

知识拓展

肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分；它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞内，还经常释放至血清或其他体液中，能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。

理想肿瘤标志物应具备的特征：①必须由恶性肿瘤细胞产生，并能够进入血液、组织液、分泌液，或在肿瘤组织中被检出。②具有特异性，有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型。③肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关，治疗时数量即下降，复发时又上升，有助于评估疗效、提示预后及制订治疗方案，监视癌症的复发与转移。④不应在正常组织、良性疾病中测出。⑤方法简易，适用于常规实验室。理想的肿瘤标志物应该是特异性高、敏感性强、可信度高、稳定性强。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。

肿瘤标志物的临床意义：①有助于一些肿瘤的诊断，为某种癌的诊断提供依据。例如甲胎蛋白（AFP）对肝癌具有特异性诊断价值；前列腺特异性抗原（PSA）对前列腺癌的诊断具有特定的价值；绒毛膜促性腺激素（HCG）对诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义等。②具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。例如结、直肠癌术前高水平血清CEA，术后恢复正常水平，治疗后动态观察，定期复查CEA，当血清CEA又复升高，尽管临床无任何症状，则提示癌有复发或转移。③有助于评估治疗的效果。例如中晚期恶性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶（LDH）的升高，其水平与肿瘤负荷呈正相关，经有效的治疗，则LDH血清含量亦随之下降。④预测预后。例如乳腺癌检测c—erb B—2、Cath—D、P53、PCNA表达阳性，ER、PR阴性表达，表明存在播散高风险因素，对预后有不良影响。

诊断思路

肿瘤标志物在临床实际运用中，必须综合分析病史、临床表现、影像学资料和病理诊断结果，对接结果的变化，做出准确、合理的判断。

1. 消化系统肿瘤标志物

（1） 肝癌的特异性标志物：原发性肝癌的特异性标志物是AFP，是胎儿肝细胞合成的一种蛋白质，亦是胎儿血清中的正常组成成分，胎龄3 ～ 5个月时含量最高，以后即逐渐下降，出生后1 ～ 2周即自行消失。成年正常人血清中含量低于25 ng/ml。患肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭性和复发的预测指标。

1） 根据AFP指标肝癌的诊断标准是：① AFP定量≥500 ng/ml持续1个月以上。②凡SGPT正常，AFP＞200 ng/ml持续8周，并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。但不是所有肝癌患者AFP水平都是增高的，70%左右肝癌患者AFP阳性。所以AFP不高，亦不能否定肝癌。大量临床研究表明，慢性肝炎和肝硬化患者，AFP常呈低浓度增高（＜200 ng/ml）并持续阳性（低持阳）。低持阳1年内肝癌出现率为44%～ 49%，表明早期表达AFP的肝细胞是癌前病变的征象之一，AFP可成为肝癌化学预防的依据。

2） 早期肝癌与非癌肝病的鉴别诊断：在非恶性肝病中有15%～ 51%慢性肝病及33%急性肝炎AFP含量超过正常水平，两者鉴别如下：

● SGPT数倍于正常者多为活动性肝病，如SGPT＞200 U以上者，以肝炎可能性为大，而SGPT＜100 U，AFP持续阳性者，则肝癌出现的机会较多，AFP＞500 ng/ml者多为肝癌。

● 肝癌AFP定量呈上升曲线，肝病则随着病情稳定，AFP降至正常。

● AFP与SGPT动态曲线同步或跟随关系者肝病可能性大。肝病AFP增高常为一过性，且含量多呈低水平（50 ～ 200 ng/ml），急性病毒性肝炎、慢性肝炎活动期、肝硬化及药物诱导性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高阶段，二者下降也一致，其AFP升高是由肝细胞再生引起，如二者分离即SGPT逐渐下降和AFP进行性上升，则有肝癌可能。这种“AFP与SGPT曲线分离”的现象，对诊断肝癌和肝炎、肝硬化活动期是一个十分重要的鉴别指标。

（2） 结、直肠癌相关标志物

1） CEA：这种抗原在胎儿的肠、肝、胰腺中可找到，在妊娠第8周开始产生，到20周停止生成，故命名为癌胚抗原，是分子量为180 000的糖蛋白。CEA在正常成人不表达，当发生肿瘤时可重新表达。血清CEA升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等，并随肿瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高。大量吸烟也有一过性升高的现象。其中以结肠腺癌升高为甚，有70%～ 90%显示阳性，所以CEA不是结、直肠癌的特异性抗原，它是一种较广谱的肿瘤标志物。CEA正常值小于5 ng/ml（正常值可随应用的试剂盒及不同检测方法而变，注意检测医院规定的正常值）。用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复发或转移的可能性。已确诊为结直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大。研究表明，血清CEA预测复发转移比影像学及临床检查早6 ～ 8个月。

2） CA50、CA19—9、CA242、CA724。

（3） 胰腺癌、胃癌相关标志物

1） CA19—9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗原，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症如胰腺癌、胆囊癌、胃癌患者血清中CA19—9含量明显增高，CA19—9升高可见于胰腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高为甚，胰腺癌阳性率为75%～ 85%。正常值＜35 U/ml，大于70 U/ml可作为胰腺癌指标之一。胰腺癌伴有淋巴结转移，CA19—9值明显高于无转移者，说明胰腺癌患者CA19—9含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切相关。在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清CA19—9的含量。总之，血清CA19—9检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目前最好的参考指标之一。CA19—9对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用来鉴别阻塞性黄疸性质，若是癌，CA19—9一般大于200 U/ml。CA19—9对胃癌的阳性率约61.9%，大肠癌阳性率19%，作为消化系统的肿瘤标志物CA19—9与CA50有一定相似性。

2） CA242：其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。在正常细胞含量很少，当细胞出现恶性增生时，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病，胰腺癌的敏感性为60%～ 80%，特异性高于CA19—9，优于其他血清标志物。正常人血清CA242＜25 U/ml，正常人假阳性率为4%。

3） CA50：CA50是以唾液酸和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多种恶性肿瘤检出不同的阳性率，遍布于结直肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者，阳性率高达77%～ 79%。正常血清CA50为0 ～ 20 U/ml。

4） CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。

临床研究表明，诊断胰腺癌CA19—9其敏感性最高为81.25%， CA242的特异性最高为89.96%，CEA与CA19—9特异性近似，均在78%左右，上述标志物与CEA联合测定可以明显提高阳性率。值得注意的是，在中晚期胰腺癌中约有8%的患者3种标志物均在正常范围。

（4） 食管癌相关标志物：食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC—Ag及Cyfra21—1（细胞角质蛋白19片段）用于食管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，3种肿瘤血清标志物总体水平较低，晚期者较高。CEA、SCC—Ag及Cyfra21—1的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定的实用价值，其中尤以SCC—Ag和Cyfra21—1相关性更好。

肿瘤越晚、越大，浸润越深，肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多。食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳。由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低，平均水平稍高于健康人群，故不便于据此做出早期诊断。这3种标志物不具有特异性，最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。

2. 生殖泌尿系统肿瘤标志物

（1） 前列腺癌标志物：PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来，在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性的变化，使前列腺癌诊断年龄年轻化，年龄＜70岁的前列腺癌患者明显增加；使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加；前列腺癌根治手术的比例大幅提高2 ～ 3倍；前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。

1） 前列腺癌特异性标志物PSA：正常情况下，PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白，直接分泌到前列腺导管系统内。其正常功能是帮助精液凝块水解液化，与男性生育力有关。正常的前列腺导管系统周围环绕存在着一种血—上皮之间的屏障，避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中，从而维持了血液中PSA的低浓度。一般认为，血清PSA＜4.0 ng/ml为正常，PSA＞10 ng/ml则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血—上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零。血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的，前列腺癌根治术切除全部前列腺组织，血清中PSA会在1个月内下降为零。前列腺癌术后血清中PSA的半衰期为33小时。据此计算，如果1例患者术前PSA为20 ng/ml，术后12天就应该检测不到PSA；术前若为10 ng/ml，则需要10天；术前若为4 ng/ml，则需要8天。

2） 前列腺非恶性病变PSA升高：前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，当致病因素消除后，约1个月趋于正常。直肠指诊后血清PSA可增高1倍，膀胱镜检查后可增高4倍，前列腺穿刺活检或经尿道前列腺电切后可增至53 ～ 57倍。正常状态下的射精也可使PSA增高。对进行肛诊检查的患者，应在检查后1周方可进行PSA检测，前列腺活检穿刺后至少6周才能做血PSA的检测。癌症所造成的PSA升高是持久性的，且随着肿瘤的发展而持续不断地升高。

3） 如何区分良性和恶性的PSA升高

● 游离态PSA（f PSA）的应用：前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4 ～ 10 ng/ml时有较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。

PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA，表示为f PSA；血清总PSA以t PSA表示。f PSA浓度在癌症中低于良性增生患者，临床上就是应用这个差异，从良性前列腺增生患者中，将早期前列腺癌筛检出来。应用f PSA/t PSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生，比值＜0.15，患前腺癌的可能性极高，即f PSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性高。研究表明，f PSA水平在血清中不稳定，f PSA/t PSA比值分布较离散，两者相关性不显著，难以根据f PSA/t PSA比值来筛查和诊断前列腺癌。而结合PSA（c PSA）和t PSA相关性好。前列腺操作对c PSA的影响弱于对t PSA的影响，前列腺体积对c PSA的影响也弱于对t PSA的影响。c PSA是诊断前列腺癌的较理想指标，在t PSA＜10 ng/ml， c PSA/t PSA≥0.78对前列腺癌诊断的敏感性为97.8%，特异性95.8%。

● PSA密度：PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的患者，往往有前列腺癌的可能；而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的患者，这可能仅仅是良性前列腺增生。PSA密度≤0.15时一般不会有恶性病变存在，但大于0.15时，患前列腺癌的危险性增高。

● PSA速度：研究表明，随着年龄的增加，PSA每年增长小于0.75 ng/ml，一般不会患有前列腺癌；大于0.75 ng/ml则患前列腺癌的危险性增加。据研究，对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2 ng/ml、前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。

新近有研究结论认为每年0.75 ng/ml的PSA速率界值的确对60岁以下的男性定得过高，将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。PSA速率高于每年0.5 ng/ml的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。

（2） 卵巢癌相关标志物：CA125是卵巢癌的一种相关抗原，主要用于检测、鉴别妇科肿瘤，有60%～ 80%卵巢癌为阳性显示，其中浆液性腺癌较黏液性腺癌升高为甚，正常妇女CA125血清含量最低5 U/ml，最高38 U/ml，35 U/ml为临界值。CA125可随病情加重而增高，极度升高大于1 000 U/ml为卵巢晚期腺癌，根治后CA125可恢复正常。手术后如CA125浓度未恢复到正常范围，应考虑残留肿瘤。手术后再度升高（＞65 U/ml）则认为肿瘤复发。单纯CA125升高后，将出现肿瘤是无可置疑的。从开始CA125升高至临床或影像学发现肿瘤，时间是3 ～ 9个月，长者可达1 ～ 2年。但有1%～ 2%正常人， 6%非肿瘤性疾病有增高表现。最新研究表明，晚期卵巢癌患者获得临床缓解后，维持化疗前血清CA125基线水平对疾病复发危险有很高的预测价值，CA125水平≤10 U/ml的患者无病生存期（PFS）较长。卵巢癌术后在化疗3个疗程后，CA125是否降至正常是判断病程进展及预后的重要标志。正常情况下子宫内膜、输卵管及腹膜都能有微量CA125生成。子宫内膜异位症、月经期CA125也有轻度升高，合并腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的患者也出现类似结果，在询问病史及采血时间上要尽量去除这些混杂因素。卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黄囊瘤成分，则AFP增高；含有绒毛膜癌成分则促性腺激素（HCG）增高。

CA125也是子宫内膜癌有用的标志物。但对子宫内膜癌的早期筛选价值不大，对于是否存在子宫外转移，以及疗效判定，评定预后及复发的早期诊断都具有很高的实用价值。子宫内膜癌复发病例血清CA125阳性率42%～ 65.6%。在临床诊断复发以前，有60%～ 78.5%的病例CA125已有升高。

（3） 子宫颈癌相关标志物：SCC—Ag（鳞状细胞癌抗原）。最早是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，分子量约为45 000。是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。多见于肺、食管及子宫颈鳞癌。其血清水平随宫颈癌临床分期进展而增高，早期阳性率较低。SCC—Ag对宫颈癌诊断的灵敏度达77.24%。Ⅰ～Ⅱ级阳性率为66.67%；Ⅲ～Ⅳ级阳性率达87.71%，特异性为98%。文献报道， SCC—Ag超过2.5 ng/ml时，宫旁浸润，阴道壁浸润风险比低于2.5 ng/ml的人群风险增高3倍。SCC—Ag达到4 ng/ml，临床上可以预测盆腔淋巴结转移。SCC—Ag与疗效有密切关系，由于SCC—Ag血清半衰期短，在肿瘤切除15天或经放疗后，血中SCC—Ag转为阴性，可作为肿瘤治疗是否有效的指标。有报道提示宫颈鳞癌复发时，SCC—Ag升高较临床症状出现早数月。因此，SCC—Ag有随访监测的临床应用价值。

（4） 子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎相关标志物：子宫绒毛膜癌（包括卵巢、睾丸生殖细胞瘤含绒毛膜癌成分）、恶性葡萄胎的特异性标志物是人绒毛膜促性腺激素（HCG）。子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎是一种恶性滋养叶肿瘤。HCG是由滋养叶细胞所产生的一种内分泌激素，它在血液或尿中出现提示体内有活的肿瘤细胞存在。正常育龄妇女血清HCG含量小于4 ng/ml，排卵期峰值小于10 ng/ml。子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎的患者血清中的HCG含量在一定程度上可反映体内肿瘤细胞的数量和功能状态，即病灶的消长与血清HCG含量变化是一致的，因此在治疗过程中，每周检测血清HCG含量的动态变化，对判断治疗效果和指导治疗计划很有价值。如患者症状与病灶消失，HCG仍为阳性，说明尚有亚临床病灶存在，应继续治疗与观察。

游离β亚基—人绒毛膜促性腺激素（F—β—HCG）约为血清中HCG总量的1%，其意义与HCG基本相似，升高见于正常妊娠和绒毛膜肿瘤，但后者的升高程度远高于前者。

3. 胸部肿瘤标志物

（1） 肺癌相关标志物：非小细胞肺癌（主要是鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞混合性癌等）的相关标志物主要有：CEA、Cyfra21—1（细胞角质蛋白19片段，CA211）、CA125、CA15—3及SCC—Ag（鳞状细胞癌抗原）。

1） CEA（阳性标准≥5 ng/ml）以肺腺癌水平最高，肺腺癌CEA阳性率为54.2%～ 83.3%。在肺腺癌组中血清CEA水平与病期呈正相关。CEA是一种广谱的肿瘤标志物，虽然不能作为诊断肺癌的特异指标，但在肺癌的鉴别诊断方面仍有重要临床价值。

2） CA125是由免疫卵巢癌细胞株产生的单克隆抗体OC125所识别的抗原决定簇，由于与免疫肺腺癌细胞识别的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有的抗原。肺癌血清CA125水平（诊断肺癌临界值CA125≥20 U/ml）显著高于肺良性疾病组及健康对照组。肺腺癌CA125水平明显高于肺鳞癌与小细胞肺癌。对肺癌的诊断、鉴别诊断具有重要意义。

3） CA15—3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。CA15—3对肺癌诊断的灵敏度低下，但是，由于血清CA15—3测定对肺良性疾病的假阴性率低，血清CA15—3异常升高，则可基本上判断为肺癌，特异性高。

4） Cyfra21—1（阳性标准≥3.3 ng/ml）是一种酸性多肽，水溶性细胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮。当这些细胞发生癌变时，可释放Cyfra21—1进入血液循环，导致Cyfra21—1的血清水平升高。肺癌中晚期患者血清中Cyfra21—1含量明显升高。Cyfra21—1是鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度可达60%，特异性可达95%。它对非小细胞肺癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。肺癌根治术后Cyfra21—1的浓度显著下降，若持续升高，应考虑肿瘤进展和复发。

5） SCC—Ag（阳性标准≥1.5 ng/ml）是由非小细胞肺癌特别是肺鳞癌所分泌的一种糖蛋白。但其灵敏度较低，可作为肺癌的辅助诊断指标。

6） 小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤的相关标志物主要是NSE（神经元特异性烯醇化酶），健康成人血清NSE均值为5.2 ng/ml（正常值＜20 ng/ml）。当组织发生癌变时，细胞内的NSE释放进入血液，导致此酶在血清中含量增高，一般用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。

肺腺癌患者CEA水平显著高于鳞癌及小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者NSE水平显著高于腺癌及鳞癌患者，鳞癌患者Cyfra21—1、SCC—Ag水平显著高于腺癌及小细胞癌患者，肺腺癌血清CA125、CA15—3水平显著高于肺鳞癌与小细胞肺癌。6种标志物与3种类型肺癌有一定的相关性。研究表明肺癌Ⅰ、Ⅱ期与ⅢA ～Ⅳ期之间有统计学差异，敏感度也增加，提示分期晚，肿瘤标志物增高。而且这几种标志物与化疗有效有关，化疗有效者则明显降低。持续增高的患者生存时间短，预后差。

（2） 乳腺癌相关标志物：乳腺癌相关抗原CA15—3。CA15—3是一种类黏蛋白膜型糖蛋白，常由肿瘤细胞分泌入血，是一个与乳腺癌发生高度相关的生物学标志物，但也可能存在于其他多种腺癌内，如乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌等。CA15—3在健康人群血清水平参考值＜30 U/ml。早期乳腺癌CA15—3诊断阳性率较低，但特异性优于CEA。乳腺癌术前检测总阳性率为27.5%～ 65.9%。60%～ 80%进展期乳腺癌患者CA15—3血清水平高于30 U/ml。低分化腺癌阳性率较高，存在恶性程度高的患者其敏感性亦高的趋势。肝转移特别是骨转移者血清CA15—3显著升高，阳性率可达100%，如浓度＞100 U/ml可认为一定有转移，可比临床及影像学诊断早48个月发现转移、复发癌灶，其含量升高幅度越大，则存在远处转移的可能性越大。CA15—3对监测疗效及判断预后有一定的临床意义，是进展期乳腺癌的一个独立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者CA15—3可升高，一般低于40 U/ml。临床应对CA15—3阳性的良性病变要高度重视。

4. 头颈部肿瘤标志物

（1） 甲状腺癌相关标志物

● 降钙素（CT）（阳性标准≥300 pg/ml）是甲状腺髓样癌（一种来源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤）具有临床诊断意义的特异性标志物。在所有甲状腺髓样癌患者的血清中降钙素含量均有增高。因此对甲状腺髓样癌手术治疗和（或）放射治疗后，检测血清降钙素可以监视临床有否复发或转移、判断预后及对治疗的效应，对持续性高降钙素患者宜密切观察随访。

● 高分化甲状腺癌相关标志物甲状腺球蛋白（TG）：正常血清TG＜60 ng/ml。检测血清TG水平是一种监测残留或转移病灶的重要方法，其对甲状腺癌具有高度的敏感性和特异性，特别是在行甲状腺全切术并去除残余病变后。停用甲状腺激素或用重组型人促甲状腺激素（rh TSH）进行刺激后，该检测的敏感度最高。在用甲状腺激素抑制TSH分泌期间，检测TG无法检出少量的残留肿瘤。

● 半乳糖凝集素—3（galectin—3）：是鉴别甲状腺良、恶性肿瘤最有希望的分子标志物之一。用免疫组化方法检测galectin—3蛋白在甲状腺恶性肿瘤中高度表达，而在良性肿瘤、正常组织无或少表达，有良好的灵敏度、特异性和较低的漏诊率，且可有用穿刺标本直接涂片免疫组化检查，具有简单、易推广、结果可靠的特点，可作为一项有价值的甲状腺肿瘤分子生物诊断标志物。

（2） 鼻咽癌相关标志物：鼻咽癌相关标志物主要是EB病毒衣壳的抗体VCA—Ig A和早期抗体EA—Ig G。EB病毒是致瘤病毒之一，与多种人类恶性肿瘤如鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤以及免疫功能受损患者淋巴组织过度增生性疾病等密切相关。EB病毒与鼻咽癌关系十分密切，但还不能肯定EB病毒是病因还是促发因子。尤其VCA—Ig A对鼻咽癌具有很高的特异性，其阳性率达81.5%～ 97.3%，其他恶性肿瘤患者的阳性率低于6%。正常人均阴性。VCA—Ig A、EA—Ig G不仅可作为诊断鼻咽癌的血清学方法，而且可应用于高发区的普查（VCA—Ig A滴度≥1∶80为鼻咽癌高危人群），有利于早期诊断，特别是对鼻咽部无明显肿瘤或颈部肿块的鉴别诊断具有意义。VCA—Ig A抗体水平随鼻咽癌病情从Ⅰ～Ⅳ期的发展以及颈部淋巴结转移的发展而不断上升，表明鼻咽癌VCA—Ig A水平与癌组织的负荷量有关。

（3） 垂体腺瘤相关标志物：垂体腺瘤分为功能性与非功能性腺瘤两大类。非功能性腺瘤（嫌色细胞腺瘤）尚无相关性标志物，功能性垂体腺瘤相关性标志物如下：

1） 生长激素腺瘤诊断依据及病情活动性的判断指标是GH、IGF—1。GH由垂体分泌后，通过IGF—1发挥促进生长、调节代谢的作用。IGF—1（血清胰岛素样生长因子—1）是一个判断肢端肥大症病情活动性最敏感、最可信的诊断指标。正常人血清IGF—1水平随年龄、性别而变化，测定结果必须与相应的正常值比较。肢端肥大症的判断标准为：高于同年龄、同性别正常人水平2个标准差。

2） 泌乳素垂体腺瘤通常可引起泌乳—闭经、不孕综合征。血清泌乳素（PRL）是其特异性标志物，正常值＜20 ng/ml。患者血清PRL水平反映了肿瘤的功能与大小及对治疗的反应。

3） 促肾上腺皮质性腺瘤亦称ACTH腺瘤（嗜碱性细胞腺瘤）。临床表现为库欣综合征。特异性标志物为ACTH，正常值＜8.14 pmol/L。在库欣综合征患者中垂体腺瘤发病率约为50%，其中80%为微腺瘤， 20%为肉眼所见肿瘤。

4）促甲状腺素性腺瘤（TSH性腺瘤）：本瘤少见，其血清标志物促甲状腺素（TSH）增高。

上述垂体腺瘤治疗后血清标志物持续正常是治愈的标志，持续增高提示肿瘤残留或复发，垂体腺瘤治疗前后测定相关激素水平，将有利于更好地评价治疗结果。

诊断应注意的问题

临床已确诊癌症而肿瘤标志物检查却为阴性，原因是肿瘤标志物的灵敏度不高，并受多种因素影响。引起假阴性的因素有：①产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。②细胞或细胞表面被封闭。③机体体液中一些抗体与肿瘤标志形成免疫复合物。④肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物没有分泌到外周血中去。⑤此外，标本的采集、储存不当，也会影响肿瘤标志物测定的结果。

迄今，还未发现理想的、具有100%灵敏度和100%特异性的肿瘤标志物。以上所述的各种肿瘤标志物是一项临床辅助诊断，不能以点代面，要结合其他检查综合分析判断。

WHO对肿瘤疗效评价标准中对肿瘤标志物做如下规范描述：“肿瘤标志物不能单独用来评价疗效。然而，如开始时肿瘤标志物高于正常水平的上限，当所有的肿瘤病灶完全消失，临床评价为完全缓解时它们必须恢复到正常水平。”这一规定表明了肿瘤标志物的临床意义及肯定其应用的价值。