自身免疫性肾病

第三节 自身免疫性肾病

病史摘要

患者，32岁，女性，因血尿、蛋白尿3个月来门诊。3个月前，因保险事宜体检发现血尿、蛋白尿。追问病史，体检前3天曾有咽痛。尿检发现每高倍视野20 ～ 40个红细胞，无红细胞管型。每高倍视野白细胞1 ～ 3个。尿蛋白半定量（++），比重1.015。血尿呈无痛性、持续性，与活动没有关系。不伴全身水肿或腰痛，没有尿频、尿急、发热、皮疹、关节痛、出血倾向。无尿量变化，无体重变化。不吸烟、不喝酒。既往体健。无肾脏病家族史。无特殊用药史。

体格检查：T 36.8，BP 120/75 mm Hg，R 16次/分，HR 72次/分，神志清。咽不红，扁桃体不大。皮肤正常，淋巴结不肿大。双肺野呼吸音清，无干湿啰音。心律齐，心音正常，无杂音。腹部检查无腹块、无压痛，肾区无叩痛、无水肿。

尿三杯试验示三杯尿中均有红细胞。相差显微镜见尿红细胞72%变形，且形态各异。24小时尿蛋白为1.7 g。尿中蛋白质多为中分子的白蛋白。尿培养阴性。泌尿系超声检查正常。肾功能正常。血C3、C4水平、ANA、ds—DNA、ENA、ANCA均正常。乙肝标志物阴性。血糖正常。

诊断解析

从该患者的病程发展和尿三杯试验示三杯尿中均有红细胞，相差显微镜见尿红细胞72%变形，且形态各异，24小时尿蛋白为1.7 g，尿中蛋白质多为中分子的白蛋白的结果来看，血尿、蛋白尿均来源于肾小球疾病。

结合患者病史、体检及辅助检查，暂无糖尿病肾病、高血压肾病、乙肝相关性肾炎、狼疮性肾炎、血管炎相关性肾炎、遗传性肾病的诊断依据，所以考虑原发性肾小球肾炎可能性最大。根据发病年龄、病程、蛋白尿的量、肾功能状况，临床诊断为慢性肾小球肾炎。根据发病前3天有可疑上呼吸道感染史，推测病理类型为Ig A肾炎。

下一步建议进行肾穿刺活检，通过免疫组化染色结果的观察明确诊断。

知识拓展

1. 引起自身免疫性肾病的因素有

（1） 自身抗原：① GBM：主要结构抗原，其中Ⅳ型胶原、LN、糖蛋白是主要隐蔽抗原。② TBM：肾小管破坏释放。③其他：如中性粒细胞胞质抗原（NCA）、DNA、碱性磷酸酶等细菌、病毒外源性抗原的模拟作用。

（2） 疾病易感基因：与MHC有关，如膜性肾病（MGN）与HLA—DRW11、Ig A肾病与HLA—DR12有显著相关性。

（3） 自身反应性T细胞：能转移某些类型的肾炎，其膜受体增加了免疫应答的多样性。

（4） 免疫介质

1） 循环免疫复合物（IC）的作用。

2） 补体及其片段作用：C3a、C5a过敏毒素作用，C3a、C5a、C567趋化PMN、C5b—9损坏肾细胞膜。

3） 细胞因子作用：IL—1、IL—6、IL—8、TNF、MCP—1、PAF、TGF—β等。

（5） 炎症介质：如NO、H2O2、十二烷类等。

2. 主要几型自身免疫性肾病的病理特征

（1） 抗肾小球基底膜（GBM）抗体诱导的肾炎

1） 免疫学特征：①免疫荧光（组化）染色：Ig和C3沿GBM分布呈线性沉积。②体液（血清中）可查到抗GBM抗体。

2） 发病机制：①类型：抗GBM抗体诱发肺出血—肾炎综合征（Goodpasture综合征）。②抗原：致炎性GBM抗体可能在Ⅳ型前胶原分子非胶原性羧基延长部分NC1区，Ⅳ型胶原α3链的NC1区是GBM抗原的主要表位。③病因：未彻底阐明，人类自发产生抗GBM与HLA—DR2相关，发病率＜5%。该病发病年龄呈双峰分布（20 ～ 40岁，男性多见＞50岁，女性多见）。

3） 病理学改变与抗体结合量及某些因素有关，表现为轻微局灶性增殖性肾炎或弥漫性增殖性肾炎，或坏死性肾炎伴新月体形成，发展到肾小球破坏和玻璃样变。

（2） IC性肾炎

1） 主要免疫学特征：①肾小球出现Ig、IC沉积，呈颗粒状荧光。② SLE后的LN和链球菌感染后肾炎能查出循环免疫复合物（CIC）。

2） 影响IC沉积的因素：①循环免疫复合物（CIC）的大小、比例、抗原结合价、抗原亲和力等都会影响其沉积，当抗原稍多于抗体时，可形成中等大小的CIC，较易沉积。②肾小球局部因素：毛细血管通透性增加，炎症时血管活性物质释放加大能促使电荷及IC的组成，加快其沉积。③免疫遗传因素：影响对IC的易感性，机制未彻底阐明。致病抗原分为外源性Ag和内源性Ag，具体肾炎时，抗原难确定。

3） 病理学改变：常见膜性肾病、膜性增殖性肾炎、Ig A肾病、LN等，其特征是，肾小球上皮下、内皮下、基底膜内或系膜区出现电子致密沉积物，即IC。据肾脏病理表现，颗粒性Ig沉积物，伴补体沉积（Ig G、Ig A、Ig M），可分为以下几种疾病：

● 局灶性肾炎：Ig A占优势，又称Ig A肾病，患者血清中有Ig A型CIC，临床上常出现血尿。IC沉积于肾系膜中，提示Ab过剩形成大的IC。

● Henoch-Schonlein紫癜（过敏性紫癜）、皮肤紫癜、关节痛、腹痛和小肠出血。属增殖性肾炎，可能由感染病原体或存在黏膜表面的药物所触发，诱导异常的Ig A反应。

● 急性链球菌感染后肾炎，大量C3，少量Ig A，可能与链球菌蛋白活化补体替代途径有关。

● 膜性肾病（膜性肾炎），Ig G、C3沉积，电子致密物在肾小球上皮下，其典型的动物模型是大鼠Heymann肾炎（海曼肾炎）。

● 狼疮性肾炎（LN）：颗粒性Ig和补体沉积，加上其他多脏器损伤提示为LN，LN患者肾脏中：Ig A、C1q沉积占优势。

（3） 肾小管间质性肾炎：70%抗GBM阳性的肾小球肾炎患者中有抗TBM抗体，与间质性肾炎相关性最常见的形式是肾间质内有单个核细胞浸润。

1） 主要免疫学特征：肾间质内存有单个核细胞浸润，主要是T细胞。抗TBM阳性肾间质肾炎中，Ig伴补体沿TBM线形沉积，能查出抗TBM抗体。在IC肾小管间质肾炎中，Ig和补体在TBM间质或外周肾小管呈颗粒状沉积，可测出CIC。细胞介导的肾间质肾炎中，沿TBM无Ig沉积，循环中未检出抗TBM抗体和IC。其发病过程是产生抗TBM抗体、形成IC和细胞介导的自身免疫损伤。

2） 病理学的主要表现：肾间质中从局灶性到弥漫性单个核细胞在肾间质的浸润，主要是T细胞和巨噬细胞，最后肾间质出现纤维化和TBM增厚。肾小管的主要病理性改变是轻度肾小管坏死和萎缩，一般情况下，肾小球不受累，除非有相关的肾小球肾炎。

（4） 微小病变性肾病（minimal-change nephropathy）：儿童肾病最常见，成人占肾病综合征＜10%，致病因素是T细胞功能异常或T细胞产物异常。病理表现是光镜下无异常变化，免疫荧光检查未发现Ig沉积，电镜下可见广泛上皮细胞足突消失。

（5） 局灶性肾小球硬化症（focal lomerulosclerosis）：属特发性疾病，常见于儿童和青年肾病综合征、一些海洛因吸食者和艾滋病患者。病理表现为部分肾小球出现透明样变和硬化，少量Ig M、C3和纤维素出现在肾小球透明样变中，患者肾病特点是电镜下肾小球呈网状、肾间质微囊形成。

（6） 血管炎：血管壁炎症反应，导致组织缺血（多是IC沉积所致的炎症过程），常见疾病是Henoch-Schonlein紫癜、多动脉结节、Wegener肉芽肿病、原因不明的新月形肾炎。多数人循环中有ANCA （抗中性粒细胞胞质抗原）的抗体（直接参与血管损害的病理过程）， ANCA是该病诊断和分类的标志。

诊断思路

在自身免疫性肾病的诊断过程中，必须综合分析临床表现、肾功能损伤情况和实验室（免疫学）检查指标做出准确判断。

1. 抗肾小球基底膜（GBM）抗体诱导的肾炎

（1） 临床特征:少数Goodpasture综合征（肺出血、肾损害）患者有关节炎常伴中枢神经系统症状，有75%出现肾衰竭，预后较差（轻症患者＜10%）。

（2） 免疫学诊断：依据（必须出现2种情况方确立）如下：①荧光Ig、C3呈线形（Ig G、Ig M或Ig A）。②抗GBM能从肾脏洗脱。③检测到GBM—抗GBM形成的IC（CIC）—RIA法敏感。

2. IC性肾炎

（1） 临床表现：①异常高量的蛋白尿，出现肾病综合征，多见MGN。②血尿：多见于增殖型或系膜增殖型患者。③肾小管中红细胞管型：多见急性肾炎。④肾衰竭和慢性肾小球肾炎。

（2） 免疫学诊断

1） 血清学诊断：检测抗体如抗链球菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV抗体，以及抗核抗体、抗DNA抗体、RF等。

2） 补体检测：① CH50活性：低补体血症见于IC肾炎，如LN、膜性肾炎、增殖性肾炎等。② C3检测。③ SC5b—9测定。

3） 血清因子（肾炎因子）：能活化补体替代途径。Ⅱ型膜增殖性肾炎的肾炎因子是Ig，能与C3b的双分子和活化的B因子反应，稳定C3b Bb（C3转化酶）；Ⅰ型膜增殖性肾炎的次要因素为丙型肝炎病毒感染；膜性肾炎及多发性动脉结节病均与乙型肝炎病毒感染有关。

4） 检测CIC：采用PEG沉淀或其他方法测定。

3. 肾小管间质性肾炎

（1） 临床特征

1） 肾功能受损，指无肾小球病变时。

2） 肾小球炎症特征，当抗TBM或IC诱导的肾小管间质性肾炎出现时，存在部分或完全的Fanconi综合征的肾小管功能异常表现。

3） 其他症状：药物诱导的间质性肾炎—急性发作、发热、皮疹、血尿、氮质血症或脓尿、蛋白尿、关节痛（伴Ig E升高、肾衰竭发生）。

（2） 免疫学诊断

1） 浸润细胞表型的鉴定：抗TBM抗体相关的肾小管间质肾炎， Ig和补体沿TBM呈线形沉积；药物引起的间质性肾炎，能鉴别出结合于TBM的药物或其他代谢产物。

2） 免疫荧光检查：Ig和补体沉积呈灶性分布，有明显广泛肾小管间质Ig沉积提示，如系统性红斑狼疮。

3） T细胞表型特异性单抗：查CD4+和CD8+T细胞的比例，CD8+T细胞在药物诱导的病例中是主要细胞，CD4+或CD8+T细胞是肾脏同种移植物排斥中的主要细胞。

4. 微小病变性肾病

（1） 临床表现：肾性水肿和选择性蛋白尿，无肾功能损害和高血压，镜下少见血尿，无低补体血症，低蛋白血症较明显，有自发缓解或复发现象（儿童期反复发作常伴成年后永久缓解）。

（2） 免疫学诊断：T淋巴细胞数量和功能活性的改变。

5. 局灶性肾小球硬化症

（1） 临床表现：肾病综合征特点伴随高血压，镜下血尿及肾功能进行性破坏，大多病例10年内达到晚期肾病阶段（AIDS患者等更快）。

（2） 免疫学诊断：监测Ig M、C3的水平变化。

6. 血管炎 诊断据肾活检、其他活检及血管造影和ANCA综合判断。

诊断应注意的问题

1. 当临床上出现下列情况时应考虑自身免疫性肾病的可能 ①水肿伴尿检异常，包括蛋白尿、管型尿等。②高血压合并尿检异常。③疲乏无力、食欲不振、极度贫血等合并尿检异常。④不明原因的血尿。⑤在体检或其他疾病常规尿检时发现原因不明的尿液异常。

2. 自身免疫性肾病一般需做下列检查以明确诊断 ①尿蛋白定量及选择性指数测定或尿蛋白免疫化学分析。②尿红细胞形态的鉴别，免疫性肾炎一般为多形性。③肾功能检查，了解有无肾功能损害。④测量血压，检查眼底，观察有无高血压及眼底变化。⑤血浆蛋白及血脂分析。⑥各项体液免疫指标（免疫球蛋白、补体、循环免疫复合物及ANCA等自身抗体）。⑦各项细胞免疫指标（尤其是T细胞亚群数量和功能变化）。