动脉粥样硬化

第三节 动脉粥样硬化

病史摘要

患者，男，48岁，因间断胸闷、双下肢疼痛、间歇性跛行2年，加重并伴腰腹痛2个月，收治入院。

患者曾于约2年前晨起无诱因突发心前区压榨性疼痛，于当地医院诊为“冠心病、急性心肌梗死（AMI）（下壁）”，予尿激酶溶栓、低分子肝素抗凝、扩冠及抗血小板等治疗。期间突发双眼左侧偏盲，头颅CT示腔隙性脑梗死。患者冠状动脉造影示右冠状动脉100%闭塞，前降支中段肌桥，行右冠状动脉经皮球囊扩张+支架成形（PTCA+STENT）术，术后口服肠溶阿司匹林75 mg/d，3个月后自行停药。患者于数月后，晨间无诱因突发左中上腹持续刀割样剧痛，血管彩超、腹部CT提示左肾动脉血栓形成，左肾梗死，双侧下肢深静脉血栓形成。患者有吸烟史约33年（每天20 ～ 40支），饮用白酒约10年（每次250 g、2 ～ 8周1次）。否认放射线、毒物接触史。家族中无类似疾病。

体格检查：T 36.2℃，P 80次/分，R 18次/分。血压右上肢129/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），左上肢132/86 mm Hg，右下肢134/56 mm Hg，左下肢142/84 mm Hg。右锁骨上区及左颈部可闻及2 ～ 3/6收缩期杂音。心率80次/分，律齐。双肺呼吸音清。腹软，右上输尿管压痛点压痛（+），无反跳痛、肌紧张，肝脾未触及。腹部未闻及血管杂音。双侧肱、桡动脉搏动对称有力。左下肢轻度肿胀，左股动脉、左动脉、双足背动脉搏动减弱，双足皮温低，色泽正常。

实验室检查：血象白细胞8.9×109/L，血红蛋白133 g/L，血小板177×109/L。肝肾功能、血沉、C反应蛋白正常。血三酰甘油11.5 mmol/L，胆固醇5.3 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）4.16 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C）0.84 mmol/L，载脂蛋白B 2.34 g/L。体外血小板聚集（5 μmol/L）试验正常，出血时间6分钟，凝血酶原时间12.4秒，活化部分凝血活酶时间22.7秒，纤维蛋白原308.3 mg/L，凝血因子Ⅷ活性2.84，因子Ⅸ活性1.64，其余正常。3P试验（—），纤维蛋白原降解产物10 mg/L，D二聚体0.38 mg/L，优球蛋白溶解时间＞90分钟。同型半胱氨酸11 μmol/L，蛋白C活性1.18，蛋白S活性1.51，抗凝血酶活性1.07，抗活化蛋白C抵抗（APC2R）初筛试验正常。狼疮样抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（ACL）、抗核抗体、抗ds DNA、抗ENA、抗内皮细胞抗体均为（—），补体、免疫球蛋白定量正常。

心电图及超声心动图显示：冠心病陈旧性下壁心肌梗死，后壁运动减弱，左心室收缩功能轻度减低，射血分数（LVEF）45%。血管彩超：左颈总动脉分叉处斑块形成，右上肢动静脉未见异常。双下肢动脉粥样硬化伴左股总动脉斑块形成，右胫前动脉及足背动脉节段性不同程度狭窄，左胫后动脉中上段重度狭窄。双下肢深静脉瓣功能不全，左侧股浅静脉、静脉管壁增厚，附壁血栓可能性大。双肾动静脉未见明显异常。经颅超声多普勒未见明显异常。头颈部动脉CT：左侧锁骨下动脉内膜稍增厚，左侧椎动脉起始部管腔狭窄，左侧颈动脉、右侧颈内动脉点状钙化斑块，管壁不规则，右侧大脑前动脉水平段纤细。头部CT灌注未见明显异常。

诊断解析

从该患者的病史中可见，其因动脉粥样硬化引起了全身多处血栓，发生了心梗、脑梗以及下肢深静脉栓塞等一系列病征。

从患者的实验室检查数据来看，脂代谢紊乱的病征非常明确，结合其生活习惯可以推断出该患者长期处于高脂血症的状态，而且没有及时得到有效控制，造成了身体多处血管因脂质沉积发生了不可逆的损伤，引发了多个脏器供血不足，造成了重大伤害。

下一步，除了对该患者的现有血栓栓塞进行处理外，还需进一步对该患者的脂代谢情况进行全面分析，采用针对性的治疗措施，按照风险评估的结果确定控制目标，预防新的因脂质沉积引起血管内皮损伤事件的发生，控制血管粥样硬化的发展，进而预防新生血栓的形成。

知识拓展

动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。AS主要损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜，最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉。

目前，关于AS的发病机制有多种学说，包括：炎性学说、脂源性学说、内皮细胞损伤学说、受体缺失学说、细胞因子学说、病毒学说、癌基因学说等。

1. 高胆固醇血症与AS的关系 血清TC在4.5 mmol/L以下冠心病（coronary atherosclerotic heart disease, CHD，冠状动脉粥样硬化性心脏病）较少。CHD患者血清TC多数在5.0 ～ 6.5 mmol/L。水平越高，CHD发病越早。血清胆固醇每降低1%，CHD的危险性可减少2%。

2. 高甘油三酯血症与AS的关系 饮食中脂肪以三酰甘油（TG）存在，吸收后以CM的形式循环于血中，餐后大约12小时后从血中清除，血TG恢复至原有水平。TG以VLDL的形式循环于血中，VLDL如转变为小而密的LDL则致AS能力增高。血浆TG＞2 mmol/L并伴有LDL—C高或HDL—C低则CHD危险性增加；血浆TG升高伴随有CHD，发生率和死亡率明显增加。荟萃分析（meta分析）表明TG是CHD的危险因素，并且显示TG与CHD的密切联系并不受血浆HDL—C水平影响。冠脉动脉造影研究观察到甘油三酯脂蛋白含量（triglyceride-rich lipoproteins, TRLs）与冠状动脉狭窄程度呈显著正相关，支持TRLs在冠状动脉粥样硬化病变进展中起重要作用，可能作用于AS病变的早期。

3. HDL的抗动脉粥样硬化作用 HDL中主要的Apo为Apo AⅠ。动物试验证实：注射Apo AⅠ可阻止动脉粥样硬化的发生。HDL主要参与胆固醇的逆转运、抑制LDL氧化、稳定前列环素的活性。

4. LDL与动脉粥样硬化的关系 LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。可被巨噬细胞摄入后，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）的主要成分。动物试验、细胞学研究、流行病学调查、高胆固醇血症相关基因研究，尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL—C能明显减少冠心病的危险性。

5. 小而密LDL与动脉粥样硬化的关系 颗粒较小而密度较高的LDL（small density LDL，s LDL），即小而密LDL，高水平s LDL颗粒增加心肌梗死的危险性。每一个体都有s LDL，只是各自所占比例不同，受血浆TG浓度（尤其是轻至中度高TG血症）的影响较大，血浆TG高，LDL中所含TG增多，受LPL的作用后，LDL颗粒变小。

s LDL致动脉粥样硬化可能机制是：不易被受体识别和清除，在血浆中半衰期较长；已经证实含TG较多的s LDL与经典LDL—R亲和力下降，而易通过清道夫受体进行分解；比大而轻的LDL更易渗入动脉壁并沉积在粥样斑块中，还有促进粥样斑块破裂的作用；更易被氧化修饰，氧化LDL具有内皮毒性。

6. Lp（a）与AS的关系 Lp（a）是AS的独立危险因素，在早期病损中，Lp（a）上调黏附分子的表达并促进有关炎性细胞浸润，Lp （a）与PLG竞争性结合纤维蛋白聚集并陷入病损区的栓子中。在疾病中期，Lp（a）竞争性抑制t—p A（tissue plasminogen activator，组织型纤维蛋白溶酶原激活物）对纤维蛋白原的激活和其与细胞的结合，干扰纤维蛋白的生成，转移生长因子b1（transforming growth factor—b1, TGF—b1）活性下降，导致平滑肌细胞浸润与增殖。Lp（a）绝大部分与病损组分非常紧密地结合，Lp（a）聚集到病损处增加了局部胆固醇的沉积，有促进AS发展的作用。有人认为Lp（a）可能不直接引起动脉粥样硬化，而是经过某种形式的修饰以后才具有致动脉粥样硬化的作用。

7. ox-LDL与AS的关系 通过清道夫受体途径，使巨噬细胞（MΦ）内胆固醇大量堆积形成泡沫细胞，此外ox—LDL还能通过“碰撞”细胞膜使一些更具有极性的氧化脂质直接进入细胞。抑制HDL合成，降低HDL浓度，使HDL中抗氧化活性酶浓度下降。对内皮细胞、平滑肌细胞有较强毒性，并将炎性过程自我扩展。对循环中的单核细胞有趋化作用，对组织中的巨噬细胞的趋化性有抑制作用。促使凝血酶形成，引起血小板聚集，促使血栓形成。

ox-LDL对MΦ有毒性，能放大炎性反应并形成进展性斑块的坏死核心，大量细胞外基质的生成和细胞外脂质在坏死中心蓄积，成为AS进一步发展的条件。ox—LDL能刺激有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的活性，刺激平滑肌生长，还能介导成纤维生长因子—1的释放，促进纤维沉积。

诊断思路

动脉粥样硬化的诊断主要就是根据患者的血脂水平，再结合临床表现及相关影像学检查来开展。

血脂异常水平的划分：因为各国、各地区血脂水平不同，如果以统计学方法制定参考范围，则各地有各自的高血脂标准。近20年以来，国内外主张以显著增高冠心病危险水平作为血脂水平异常划分标准，同时也根据危险水平进行干预及制定治疗目标（表3—6～ 3—8）。

诊断应注意的问题

动脉粥样硬化的诊断对血脂异常水平的划分，在血脂检验报告单上“参考范围”一栏中不建议用“参考值”，而宜用“期望值”“临界范围”。

而对于罹患AS患者血脂异常开始调脂治疗的TC和LDL—C值及其目标值应依据其风险等级来分层设置（表3—9）。