多发性骨髓瘤

第五节 多发性骨髓瘤

病史摘要

患者，女，58岁，既往体健，因“乏力2个月，双侧肋部疼痛半个月”收治入院。

体格检查：BP 140/85 mm Hg，BMI 21.94 kg/m2。贫血貌，全身皮肤散在瘀点、瘀斑，胸骨无压痛，双侧下颌下各可及一大小约0.5 cm×0.5 cm肿大淋巴结，活动度佳，质中，无压痛。左侧第6肋距前正中线约6 cm处轻压痛，右侧第4后肋距后正中线约5 cm处轻压痛。心肺听诊无特殊，腹平软，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。

辅助检查：血常规示白细胞计数4.29×109/L，红细胞计数2.4×1012/L（↓）、血红蛋白72.0 g/L（↓）、平均红细胞体积97.1 fl，血小板计数113.0×109/L；血生化示白蛋白26.9 g/L，球蛋白110.7 g/L，白球比0.24；血清蛋白电泳示M蛋白阳性；胸片示右侧第4后肋骨质密度异常。

诊断解析

从本病的现有资料来看，患者58岁，检出M蛋白并伴有贫血、骨质损伤的临床症状，应高度怀疑患多发性骨髓瘤的可能。

按照多发性骨髓瘤临床典型症状的特点，下一步还应进行肾功能、血钙、免疫球蛋白（包括定量和免疫分型）以及染色体等相关检查，以进一步明确诊断和进行临床的分型、分期。

知识拓展

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤（浆细胞瘤）。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为（2 ～ 3）/10万，男女比例为1.6∶1，大多患者年龄＞40岁。

1. 免疫球蛋白（Ig） 分子的基本结构是由四肽链组成的，即由两条相同的分子量较小的轻链和两条相同的分子量较大的重链组成的。根据重链的不同分为Ig G、Ig A、Ig M、Ig D和Ig E 5种；根据轻链不同，分为2型：kappa（κ）与lambda（λ），正常人血清中的κ∶λ约为2∶1。正常人体的免疫球蛋白是由成千上万株B细胞—浆细胞克隆合成分泌的免疫球蛋白组成，因此为多克隆性，结构不均一。

2. M蛋白 M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。因其多见于多发性骨髓瘤（multiple myeloma）、巨球蛋白血症（macroglobulinemia）及恶性淋巴瘤（malignant lymphoma），这些都是以M开头的疾病，故称为“M蛋白”。

（1） M蛋白阳性见于以下疾病

1） 恶性单克隆丙种球蛋白血症，如多发性骨髓瘤、重链病、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症等。

2） 继发性单克隆丙种球蛋白血症，如非淋巴网状系统肿瘤、单核细胞白血病、冷球蛋白血症等。

3） 良性M蛋白血症，70岁以上的老年人发生率约为3%。

（2） 检测M蛋白需要通过的多项试验

1） 血清蛋白醋酸纤维膜电泳，即蛋白电泳：M蛋白在α2—γ区形成浓密区带，从扫描图中可见基底较窄、高而尖锐的蛋白峰。

2） 免疫电泳：M蛋白与相应的抗血清形成迁移范围十分局限的浓密沉淀弧。主要用于M蛋白血症的分型。

3） 血清Ig定量：血清中某一类Ig出现大量的单克隆免疫球蛋白（M蛋白） （Ig G＞35 g/L、Ig A＞20 g/L、Ig D＞2.0 g/L、Ig E＞2.0 g/L、Ig M＞15 g/L）。而其他类Ig则显著降低或维持正常。

4） 尿本周蛋白检测：如出现阳性，则为尿中含有游离的免疫球蛋白轻链，是诊断轻链病的一项指标。

诊断思路

多发性骨髓瘤的诊断主要就是根据患者的临床表现、影像学检查再结合相关生化免疫学指标和染色体检查来开展并进行临床的分型、分期。

1. 临床表现 MM常见的临床表现与骨髓瘤相关组织、器官损伤有关，包括血钙增高（calcium elevation）、肾功能损害（renal insufficiency）、贫血（anemia）、骨质病变（bone disease），即CRAB症状，以及免疫力下降导致的反复细菌感染（12个月内发作＞2次）、高黏滞血症等靶器官损害等。

（1） 骨骼症状：骨痛、局部肿块、病理性骨折，可合并截瘫。

（2） 免疫力下降：反复细菌性肺炎和（或）尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。

（3） 贫血：常为单纯正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和（或）血小板减少。

（4） 高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。

（5） 肾功能损害：常表现为轻链管型肾病、蛋白尿、肌酐清除率下降等。

（6） 高黏滞综合征：可有头昏、眼花、耳鸣，可突发意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。

（7） 其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌体肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。

2. 诊断标准

（1） 有症状骨髓瘤诊断标准（满足全部3条标准）：①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤。②血清和（或）尿出现单克隆M蛋白。③骨髓瘤相关靶器官损害（至少一项或多项）：校正血清钙＞2.65 mmol/L，肾功能损害（肌酐＞177 μmol/L），贫血（血红蛋白低于正常下限20 g/L或＜100 g/L），溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折，其他类型的终末器官损害也偶有发生；若经过治疗，证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关可进一步支持诊断。

（2） 无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的诊断标准：①血清单克隆M蛋白＞30 L。②骨髓单克隆浆细胞比例≥10%。③无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）。

3. 分型 依照增多的异常免疫球蛋白重链类型可分为：① Ig G型：约占半数以上，易发生感染。② Ig A型：约占25%，易造成肾功能损害，愈后差。③ Ig D型：占2%，轻链蛋白尿严重，生存期短，愈后差。④ Ig M型：少见。⑤ Ig E型：极为罕见。⑥轻链型：占10%～ 20%，愈后差。⑦双克隆型：极为罕见。⑧不分泌型：约占1%，血及尿中不能检测到M蛋白，仅存在于浆细胞内。

每一种可再根据轻链类型分为k、λ型。

4. 分期 见表2—16。

诊断应注意的问题

早期多发性骨髓瘤患者首诊科室常常并非血液科，例如：①骨痛、骨折：疼痛科，骨科。②肾功能不全：肾内科。③头晕、乏力：心内科（较少）。

若不能及时发现，容易延误病情，有些患者甚至在转至血液科前1 ～ 2年，就已经有球蛋白异常增高、白球比值倒置表现。若能及时发现，是对患者极大的帮助。

此外，当出现M蛋白时，还需注意下列几种疾病与多发性骨髓瘤的鉴别诊断：

（1） 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）：血清和（或）尿液中出现M蛋白，血清微球蛋白正常。骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到多发性骨髓瘤诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。即诊断需要满足以下4条：血清单克隆M蛋白＜30 g/L；骨髓中单克隆性浆细胞＜10%；无浆细胞增殖所致的器官和组织损伤，如骨骼病变；排除其他B细胞增殖性疾病。

（2） 华氏巨球蛋白血症（WM）：血清和（或）尿液中出现单克隆Ig M，骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润，常无骨质破坏。荧光原位杂交（FISH）检测常无t（11；14）等Ig H易位，分子生物学检测常常有MYD88 L265P突变（多发性骨髓瘤细胞遗传学改变，累及人Ig H基因定位的14号染色体异常）。

（3） 继发性单免疫球蛋白增多：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病，均无克隆性骨髓瘤细胞增生。