第五节 胰岛素瘤

第五节 胰岛素瘤

病史摘要

患者，女，33岁，以反复心慌、手抖、多汗发作3年为主诉，患者于3年前某天下午无明显诱因出现心慌、手抖、饥饿感，进食后症状缓解。两三个月后，患者于午餐后1小时再次出现上述症状，进食后缓解，此后发作频繁，由两三个月1次增加至1天数次。患病以来自觉记忆力减退，以近2年为著，反应逐渐迟钝，食欲下降。无肿瘤、家族性遗传病等重大疾病史，无结核病史。入我院内分泌科后，多次低血糖发作，均于下午4点或晚上8 ～ 10点，发作时血糖在1.1 ～2.1 mmol/L，进餐后不能缓解，予静脉推葡萄糖后症状可缓解，行OGTT试验及饥饿试验，了解低血糖发作规律，予下午4点和晚上10点加餐。查肝肾功能、甲状腺功能、肾上腺糖皮质激素、生长激素等均正常，空腹胰岛素为300.2 pmol/L，再行CT和B超检查提示胰头部怀疑有胰岛细胞瘤。

诊断解析

本案例的诊断就是围绕着低血糖发生的原因而展开，在排除了胰外肿瘤、严重肝病、恶性肿瘤、肾上腺糖皮质激素不足、甲状腺功能退化等疾病后，发现了高胰岛素血症的情况，并行OGTT试验及饥饿试验，了解低血糖发作规律，然后再行CT和B超检查，发现了胰头部怀疑有胰岛细胞瘤的存在。

患者从初始的进食后可缓解低血糖症状发展到后期的予静脉推注葡萄糖后症状方可缓解，提示患者可能需要进行手术以摘除病灶。那么在术后就必须进行高密度的血糖监测，密切关注反跳性高血糖的出现，并做好处置预案。

知识拓展

胰岛素瘤（insulinoma）又称胰岛B细胞瘤，是一种以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征的疾病，为器质性低血糖症中较常见的病因。本病90%以上为胰岛B细胞的良性肿瘤，且约90%为单个，也可多发。90%左右的肿瘤位于胰腺内，在胰腺头、体、尾各部位发生的概率相同。此外，肿瘤也可发生在胰腺外脏器，如网膜、脾门、胃壁、肝胃韧带、十二指肠、胆囊、肠系膜、空肠、回肠、梅克尔憩室等。腺瘤一般较小，直径为0.5 ～ 5.0 cm，最大者可达15 cm，血管丰富，包膜完整。此外，有微腺瘤、腺癌（罕见）以及弥漫性胰岛细胞增生或胰岛B细胞增殖症。约4%的胰岛素瘤与其他内分泌腺瘤如肾上腺瘤、甲状旁腺瘤、垂体瘤同时存在，与甲状旁腺瘤和垂体瘤组成Ⅰ型多发性内分泌腺瘤病。

通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激时发病。多数由偶发至频发，逐渐加重，甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟，长至持续数天，甚至长达1周以上，可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖，则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病患者伴本病的，血糖水平未降至3.33 mmol/L（60 mg/dl）以下，即可出现低血糖症状。但是，临床症状和血糖水平并不成正比，甚至有的从不在早餐前发病；发作后血糖并不一定很低，发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解；若病情严重或发作时间延长，有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现，可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关，也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。

本病约83%为良性肿瘤，约7%为B细胞增生，恶性肿瘤不到10%，且常有肝及附近淋巴结转移。肿瘤中约83%为单性腺瘤，13%为多发性者，有4%见于Ⅰ型多发性内分泌腺瘤（MEN—Ⅰ）。肿瘤绝大多数生长在胰腺内，异位者罕见，胰腺头、体、尾的发病率基本相同，但胰头及钩突部位不易发现。瘤体直径一般为0.5 ～ 5 cm，但80%以上的肿瘤直径小于2 cm，这给定位诊断造成很大困难。

诊断思路

胰岛素瘤的诊断过程中，必须综合分析临床表现和实验室检查指标，并结合影像学检查和功能性检查的资料做出准确判断。

1. 临床表现 ①常表现为软弱、无力、出汗、震颤、心悸、饥饿感、面色苍白、恶心、呕吐等。②有精神失常、意识朦胧、抽搐、颜面抽动、角弓反张、口吐白沫、牙关紧闭、大小便失禁、反应迟钝、定向力障碍、视物模糊、复视或呆视、一过性偏瘫、锥体束征阳性、反射消失、昏迷等。③若及时进食或静脉注射葡萄糖，则数分钟即可缓解。

2. 诊断

（1） 空腹及发作时低血糖的典型表现为Whipple三联症：①空腹和运动可诱发低血糖的发生。②发作时血糖低于2.8 mmol/L。③供糖后低血糖反应很快减轻或消失。

（2） 胰岛素和C肽不适当分泌过多：正常人空腹胰岛素在24 μU/ml（172 pmol/L）以下，胰岛素瘤患者超过正常。一般采用胰岛素释放指数作为诊断指标。

1） 胰岛素释放指数=［血浆胰岛素（μU/ml）］/［血浆葡萄糖（mg/dl）］，正常人＜0.3，胰岛素瘤患者＞0.4，可在1.0以上。

2） 胰岛素释放修正指数=［血浆胰岛素（μU/ml）×100］/［血浆葡萄糖-30（mg/dl）］，正常人＜50 μU/mg，＞85 μU/mg提示本病。

3） C肽测定：血糖、胰岛素测定可同步进行（有条件或必要时检查）。

（3） 饥饿试验（禁食试验）：胰岛B细胞瘤患者禁食12 ～ 18小时后，约有2/3的病例血糖可降至3.3 mmol/L以下，24 ～ 36小时后绝大部分患者发生低血糖症（血糖＜2.8 mmol/L，而胰岛素水平不下降）。如禁食72小时不发生低血糖症者，可排除本病。

此试验应在医生监护下进行，一旦出现低血糖症状应立即取血分别测血糖和胰岛素，同时给患者进食或注射葡萄糖并终止试验。

（4） 刺激试验

1） 葡萄糖刺激胰岛素释放试验（行4小时OGTT，同时测定血糖和胰岛素），如胰岛素高峰超过150 μU/ml为阳性。

2） 甲苯磺丁脲（D860）刺激试验、胰高糖素试验，可刺激胰岛素大量分泌而诱发低血糖，对患者比较危险，应严格掌握适应证，并在医生监护下进行。

3） C肽抑制试验。

（5） 定位检查

1） 影像检查：超声和CT、MRI有助于肿瘤的定位诊断；但大部分肿瘤的瘤体较小（直径5.5 ～ 10 mm），可采用选择性腹腔动脉血管造影来进行术前定位。有条件可经皮肝穿刺插管做胰腺分段取血，测定胰岛素和C肽等。

2） 对疑有多发性内分泌腺瘤病患者，应做相应部位的定位检查及相关的实验室生化检查和激素测定。

诊断应注意的问题

胰岛素瘤的诊断时主要需要与导致低血糖症的疾病相鉴别。其中包括：

1. 器质性 肝病、内分泌疾病、恶性肿瘤。

（1） 胰外肿瘤：多为体积大的恶性肿瘤，如间质细胞瘤、肉瘤、肝胆癌瘤、肾上腺瘤、胃癌、结肠癌。分泌胰岛素样物质及消耗过多糖类。

（2） 严重肝病：糖原分解和异生障碍。

（3） 恶性肿瘤：过度消耗糖原。

（4） 内分泌疾病：肾上腺糖皮质激素不足（希恩综合征、艾迪生病）引起者较为多见，而肾上腺素、胰升糖素、甲状腺激素不足引起者少见。

（5） 先天性糖代谢障碍：与糖代谢有关的酶缺乏。①糖原积累病：Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型有低血糖症，肝、肌肉、脑中糖原分解酶缺乏所致，儿童多见。②果糖不耐受性或半乳糖血症：果糖、半乳糖转化为葡萄糖的酶缺乏。③果糖1，6—二磷酸酶缺乏：阻碍糖异生。

（6） 胰岛素受体抗体异常：发挥胰岛素样作用。

2. 功能性 无直接引起低血糖症的器质性疾病，多为进食后胰岛素B细胞受刺激分泌胰岛素过多。特点：①反应性低血糖：最常见。②倾倒综合征：指胃切除后摄食性低血糖，多发于餐后2 ～ 3小时。③早期糖尿病：胰岛素分泌迟缓可引起餐前低血糖，多发生于餐后4 ～ 5小时。

3. 外源性 摄入某些营养物质或药物所致。①糖尿病治疗中的低血糖：口服降糖药与胰岛素过量。②营养物质：亮氨酸、精氨酸、果糖、半乳糖、乙醇等可刺激胰岛素分泌，乙醇还能抑制糖异生。③其他药物：水杨酸制剂、抗组胺药、单胺氧化酶抑制剂、普萘洛尔（心得安）、酚妥拉明等。