甲状旁腺功能亢进症

第四节 甲状旁腺功能亢进症

病史摘要

患者，女性，74岁，主因“尿频、夜尿增多20余天，纳差、乏力1周”就诊我科门诊。患者20余天前因摔伤致“右侧股骨转子间骨折”，于我院骨科急诊行“闭合复位内固定术”治疗，住院期间出现尿频、夜尿增多（具体不详）。当时查急诊生化示血肌酐68 μmol/L，尿素氮8.1 mmol/L，尿酸366 μmol/L，血钾4.9 mmol/L，血钠143 mmol/L，白蛋白34 g/L；三次尿常规示尿蛋白（—），尿隐血（—），尿白细胞（—）；血常规示血红蛋白110 g/L。未予重视，手术切口愈合出院，住院期间曾查骨密度示重度骨质疏松，间断服用碳酸钙补钙治疗（具体不详）。2周后出现纳差、乏力，伴口渴，多饮、多尿伴夜尿增多明显（1 000 ml左右），遂复查急诊生化示血肌酐249 μmol/L，尿素氮16.4 mmol/L，尿酸669 mmol/L，白蛋白38.4 g/L，hs—CRP 1.57 mg/dl。

体格检查：T 36.2℃，R 16次/分，P 76次/分，BP 130/80 mm Hg， BMI 23 kg/m2。神志清，双肺呼吸音清，心律齐，未闻及病理性杂音。右甲状腺背侧可触及4.0 cm×2.0 cm包块，双下肢不肿，余无阳性体征。发病以来，无尿痛，无雷诺症、关节痛、光过敏，无眼干、猖獗性龋齿等。

辅助检查：立即查甲状腺功能（—），血生化+离子系列示血肌酐254 μmol/L，尿素氮16.5 mmol/L，尿酸636 mmol/L，白蛋白38.2 g/L，血钾4.0 mmol/L，血钠141 mmol/L，血钙4.05 mmol/L，血磷1.72 mmol/L；尿常规示尿蛋白（—），尿隐血（—），尿比重1.010；24小时尿蛋白定量1.19 g；24小时尿钠168.75 mmol（参考值130 ～ 260），24小时尿钙8.53 mmol（参考值0 ～ 6.24），24小时尿酸3.31 mmol（参考值1.5 ～ 4.4）；全段甲状旁腺素（PTH）测定为1 752 pg/ml（正常范围0 ～ 70）；双肾B超示左肾10.8 cm×5.4 cm，右肾11.3 cm×5.2 cm，皮质厚0.6 cm，回声增强。提示：双肾弥漫性病变。

诊断解析

本案例是一例典型的甲状旁腺功能亢进的漏诊案例，该患者以夜尿增多症状为主，首次住院是因为外伤骨折，且曾行骨密度检查提示重度骨质疏松。因未引起足够重视，未检查血钙等检查，亦未重视全身查体。再次就诊是伴有恶心、纳差之后出现急性肾损伤才引起高度重视。患者重度骨质疏松，想当然地认为骨质疏松是因为缺钙及维生素D3导致，未考虑到如果存在甲状旁腺功能亢进时也会导致重度骨质疏松，还可致纤维性骨炎，甚至发生病理性骨折。夜尿增多，查肾功能及尿常规未见异常，则认为患者夜尿增多可能与患者动脉硬化相关，未考虑到高钙血症亦会导致患者夜尿增多。对高钙血症认识不足、主观臆断，限制了诊断基本过程的方向性和全面性，忽视了高钙血症可能引起的多系统表现，未对夜尿增多及骨质疏松的原因进一步探讨，以致延误诊断。由此提示临床医师应克服自身专业局限，增强对相关疾病的鉴别诊断意识。只有细致观察、全面分析，合理选择医技检查，才能避免误诊、误治的发生。

该例患者高钙血症原因为原发性甲状旁腺功能亢进症，其后续的血钙、血磷及PTH等的结果均支持该诊断，且查体结构和影像学资料也有明确提示。

知识拓展

甲状旁腺主要由大量的主细胞、少量的嗜酸性细胞和基质所构成。主细胞分泌甲状旁腺素。嗜酸性细胞可能是老化的主细胞，正常情况下无分泌功能。主细胞内有脂肪颗粒，基质中有脂肪细胞。功能亢进的甲状旁腺主细胞中消失，所以功能亢进的腺体（增生或生腺瘤）比重比正常的腺体要高，用比重法可以鉴别正常与功能亢进的甲状旁腺。甲状旁腺分泌甲状腺素（PTH），有以下的作用：①促进近侧肾小管对钙的重吸收，使尿钙减少，血钙增加。②抑制近侧肾小管对磷的吸收，使尿磷增加，血磷减少。③促进破骨细胞的脱钙作用，磷酸钙自骨基质释放，提高血钙和血磷的浓度。④促使维生素D的羟化作用，生成具有活性的1，25—二羟维生素D3，后者促进肠道对食物中钙的吸收。

甲状旁腺素的合成和释放受血清钙离子浓度的控制，二者间呈负反馈性关系。血钙过低刺激甲状旁腺素的合成和释放，使血钙上升，血钙过高抑制甲状旁腺素的合成和释放，使血钙向骨骼转移，降低血钙，上述作用使正常人的血钙维持在正常范围。正常人的血钙与血磷间呈相反的关系，血钙高则血磷低，血钙与血磷的乘积恒定，维持在35 ～ 40。

甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）可分为原发性、继发性、三发性和假性甲旁亢4种。原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺素（PTH）分泌过多，通过对骨和肾的作用，导致高钙血症和低磷血症。继发性甲旁亢由于甲状腺以外的各种其他原因导致的低血钙，继发引起甲状旁腺增生，分泌过多PTH。三发性甲旁亢在继发性甲旁亢的基础上，由于甲状旁腺受到持久性刺激，过度甲状旁腺增生转变成能自主分泌PTH的腺瘤。假性甲旁亢又称异位性甲旁亢，主要由肺、肾、肝、卵巢和胰腺等恶性肿瘤引起，肿瘤分泌甲状旁腺素样多肽物质、溶骨性因子或前列腺素E等，刺激破骨细胞，引起高钙血症，常伴有骨吸收。

1. 病因 多为甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生和甲状旁腺癌较少见。部分患者为家族性甲旁亢，有家族史，为常染色体显性遗传，成人儿童及新生儿均可发病。主要是甲状旁腺主细胞增生。常染色体隐性遗传，常见于婴儿，生后即可发病，可因严重高钙血症而死亡。此型为甲状旁腺清亮细胞增生。如母亲长期甲旁亢或持续低钙血症，可致新生儿暂时性甲旁亢。有报道颈部放射治疗后，良性或恶性甲状旁腺和甲状腺瘤发生率为11%～ 25%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的发生与放射性照射和遗传的关系需进一步研究。

2. 病理 有腺瘤、增生和腺癌3种。腺瘤最多见，占78%～ 90%。大多为单个腺瘤，少数有2个或2个以上腺瘤；增生占10%～ 20%，多数4个甲状旁腺腺体都增生肥大。至今尚无明确区分腺瘤和增生的形态标准；腺癌约占3%，瘤体比腺瘤大，往往在颈部可以摸到。发展缓慢，切除后可再生长，可有淋巴结和远处转移，可侵及肺、肝和骨等脏器。约3%的患者患多发性内分泌腺瘤，其中合并垂体瘤和胰腺肿瘤者称多发性内分泌腺瘤Ⅰ型；合并甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤者称多发性内分泌腺瘤Ⅱ型。

3. 病理生理 PTH不适当分泌增多使得骨转换增加、皮质骨骨密度降低，骨膜下骨吸收甚至髓质的纤维化和囊性变（棕色瘤、纤维囊性骨炎）促使骨钙溶解释放入血，继而肾小管、肠道吸收钙的能力加强，出现高钙血症继发迁移性钙化、胰腺炎，以及多发性胃、十二指肠溃疡，此外尿钙增多易致肾石病（肾钙化、肾结石、尿路感染、肾功能不全）。另一方面PTH不适当分泌增多也使得近端肾小管重吸收磷降低，出现尿磷排出增多伴低磷血症，也可引发肾石病的发生。

诊断思路

甲旁亢的诊断过程中，必须综合分析临床表现和实验室检查指标，并结合影像学检查和功能性检查的资料做出准确判断。

1. 临床表现 高钙血症时血钙增高所引起的症状可影响多个系统。

（1） 中枢神经系统：可出现记忆力减退、情绪不稳定、轻度个性改变、抑郁、嗜睡，有时由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。

（2） 神经肌肉系统：可出现倦怠、四肢无力，以近端肌肉为甚，可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常，临床上可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的程度有关。当血清钙超过3 mmol/L时，容易出现症状。严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至昏迷。

（3） 消化系统：可出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐；可引起急性胰腺炎；也可引起顽固性消化性溃疡。除十二指肠球部外，还可发生胃窦、十二指肠球后溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。

（4） 骨骼系统：患者早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、肋骨与四肢，局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形与病理性骨折，身材变矮，行走困难，甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。X线发现除弥漫性脱钙外，可有指骨内侧骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙，对本病有诊断价值。此外，尚可有多发性骨折、牙槽骨吸收等改变。早期患者可仅表现为骨转换率增加，骨的吸收超过骨的形成，骨的矿物质日渐减少，可通过CT扫描或骨密度计监测骨密度改变，以发现有无进行性骨质减少。

（5） 泌尿系统：长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等，还可出现肾实质钙化。肾结石主要由草酸钙与磷酸钙组成。可出现反复发作的肾绞痛与血尿、结石，可为双侧性，可在短期内增多或增大。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可演变成慢性肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减损，最后可引起肾功能不全。

（6） 其他：甲旁亢患者可有家族史，常为多发性内分泌腺瘤病（MEN）的一部分。可与垂体瘤及胰岛素细胞瘤同时存在，即MENⅠ型；也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即MENⅡ型。有时，有家族史的甲旁亢患者可不伴有其他内分泌腺疾病，常为甲状旁腺增生所致。

2. 实验室及其他检查

（1） 血液检查

1） 血钙：早期血钙大多增高，对诊断最有意义。血钙如反复多次超过2.7 mmol/L（10.8 mg/dl），应视为疑似病例，超过2.8 mmol/L （11.0 mg/dl）意义更大。早期病例的血钙增高程度较轻，且可呈波动性，故应多次反复测定。血钙经常维持于正常水平，在本病中是极罕见的。但肾功能不全时血磷上升后血钙常降低，血钙浓度与血清PTH浓度和甲状旁腺肿瘤重量之间存在平行关系。

2） 血磷：多数低于1.0 mmol/L（3.0 mg/dl），但诊断意义不如钙增高，特别在晚期病例肾功能减退时，磷排泄困难，血磷可被提高。

3） PTH：测定血清PTH以及血钙可将患者分为：①原发性甲旁亢需手术治疗。②高钙原因需进一步检查。

在经病理证实的原发性甲旁亢中，90%患者的血清PTH和钙均明显高于正常值。如仅有血钙增高而PTH基本不增高，则应考虑癌症或其他原因所致的血钙增高，继发性甲旁亢时血PTH也可明显增高，但血钙多数正常或偏低。

4） 血浆1，25—（OH）2D：本病中过多PTH可兴奋肾1α—羟化酶活性而使血浆1，25—（OH）2D含量增高。国内一组血清正常值：冬季13.2±3.8 ng/ml，夏季18.9±6.5 ng/ml。

5） 血清碱性磷酸酶：在单纯表现为尿结石者，早期可正常，但有骨病表现者，几乎均有不同程度的增高，超过88.8 U/L，有时可达518 U/L以上。

6） 血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistance acid phosphatase, TRAP）：在骨吸收和骨转换增高时，血清TRAP浓度增高。在本病中血清TRAP常成倍增高，手术治疗如成功，可于术后1 ～ 2周内明显下降，甚至达正常。

（2） 尿液检查：尿钙、磷排泄量增加，主要因为血钙过高后肾小管滤过增加，尿钙也增多。患者低钙饮食3日后（每日摄钙低于150 mg），24小时尿钙排泄仍可在200 mg以上，而正常人则在150 mg以下。如在普通饮食下进行，则本病尿钙常超过250 mg。但尿钙排泄量可受维生素D和日光照射强弱以及有无尿结石等许多因素影响，故评估尿钙意义时应做具体分析。收集尿时应予酸化，以免钙盐沉淀影响结果。如有尿路感染，尚有蛋白尿、脓尿、血尿等发现。此外，尚可发现尿中c AMP及羟脯氨酸排泄增多，后者增多为骨质吸收较灵敏指标。

（3） 皮质醇抑制试验：大量糖类皮质激素具有抗维生素D的作用（抑制肠道吸收钙等），可降低由结节病、维生素D中毒、多发性骨髓瘤、转移癌或甲亢引起的血钙过高，而对本病所致的血钙过高则无作用。方法为口服氢化可的松50 mg，一日3次，共10天。

（4） X线检查

1） 骨骼系统：①周身性骨质疏松（骨小梁稀疏、皮质变薄、髓腔扩大）：常兼有大的或小的囊形透亮区，形成纤维囊性骨炎。②颅骨改变：有人统计约2/3的患者可由颅骨改变做出诊断，表现为内外板不清、颅穹窿板障增厚、骨质稀疏，呈毛玻璃样或颗粒状。牙槽骨吸收。③指骨骨膜下吸收：是本病常见的特征性改变，以中节指骨最显著（多见桡侧），皮质外缘不清，花边状改变，皮质内缘凸凹不平，其次尺骨远端、桡骨近端也可有骨膜下骨吸收。④软骨下骨吸收：锁骨远端、耻骨联合等处骨质吸收密度减低。⑤形成巨细胞瘤样或髓腔囊肿性改变，即棕色瘤变，以长骨、肋骨、骨盆及颌骨多见，常有病理性骨折。

2） 泌尿系统：好发结石并尿路感染。

3） 转移性钙化：关节软骨、滑膜、关节囊及血管壁等可见钙化灶。

3. 定位检查

（1） 无创伤性检查：①超声断层、99mTc—201Tl双重同位素减影扫描，二者与手术符合率分别为70%和90%左右，均可检出直径1 cm以上的病变。② CT扫描有助于除外纵隔病变。

（2） 创伤性检查：①选择性甲状腺静脉取血测PTH虽为创伤性检查，但特异性较强，诊断符合率达70%～ 90%。②甲状腺动脉造影检查阳性率不高，且有一定危险性，应慎用。

4. 诊断 ①常见于25 ～ 65岁，起病缓慢，病程长，患有尿路结石和（或）广泛的骨骼脱钙病变，骨病变处疼痛，有或没有发生过病理骨折。②血钙＞3.0 mmol/L，血磷＜0.65 ～ 0.97 mmol/L，限钙饮食后尿钙排出量＞5 mmol/24 h。③血碱性磷酸酶增高。④甲状旁腺素增高。⑤甲状旁腺彩色超声或CT检查，或甲状旁腺99mTc扫描，可见甲状旁腺肿瘤征象。⑥诊断不明确时，可进行肾小管回收磷（TRP）试验、快速静脉输钙试验、骨活检等。

诊断应注意的问题

甲旁亢的患者症状多表现为高钙血症和骨破坏，在诊疗实践中易与其他疾病造成的高钙血症和骨破坏相混淆。所以在临床实践中要充分重视血钙、血磷、血PTH、血碱性磷酸酶等指标的联合运用，并结合影像学资料做出综合判断。当初筛检查结果出现阳性时，再行定位性检查以明确诊断。