肠道病毒的感染性疾病

第四节 肠道病毒的感染性疾病

病史摘要

患儿，男，5岁，以“手、足、肛周皮疹及口腔疱疹伴发热3天，呼吸困难半小时”入院。3天前手足心及肛周起红色皮疹，体温38.3 ～ 38.5℃，轻咳、无气促。入院当日出现抽泣样呼吸，同时发现单侧下肢不自主抬起，双上肢惊吓样抖动。神志清，精神不振，口周略发绀。T 36.9℃，P 118次/分，R 32次/分，BP 124/75 mm Hg。手足心、肛门周围散在红色斑丘疹，部分结痂，舌面可见数个粟粒样斑丘疹，咽赤。双肺呼吸音粗，心音有力，律齐。腹软，肝脾肋下未及，肌力和肌张力正常，脑膜刺激征阴性，病理反射未引出。另据了解，该患儿所就读的幼儿园也有类似症状的患儿5人。

辅助检查：实验室检查示白细胞14.4×109/L，中性粒细胞57%，红细胞4.56×1012/L，血红蛋白122 g/L，血细胞比容0.35，血小板425×109/L。c Tn I 1.361 μg/L（正常值0 ～ 0.04 μg/L），CK562 U/L（正常值25.0 ～ 200 U/L），CK—MB 39.34 U/L（正常值0 ～ 16 U/L）。心电图：窦性心律，正常心电图。门诊X线胸片：右肺下野可见模糊斑片影，肺门影增浓，左下肺透过度增高。血细菌培养：未见细菌生长，CRP、降钙素原、血沉、肝肾功能及DIC筛查实验正常。

诊断解析

从该患儿的临床资料来看，手足心、肛门周围散在红色斑丘疹，部分结痂，舌面可见数个粟粒样斑丘疹，咽赤的临床体征是手足口病的典型症状。此外，从掌握的流行病史来看也有手足口病传播流行的症状。从实验室检查的结果来看，白细胞增高，而细菌培养结果阴性，也不支持细菌性感染的可能性。

下一步可对患者进行肠道病毒的全套检查，尤其要注意柯萨奇病毒和肠道病毒71型的结果。同时，从目前的情况来看，患儿的心肌损伤指标升高、肺部出现模糊斑片影，故在后续的治疗中要密切注意相关指标的变化（心肌梗死三项、血气分析、电解质等），以及时控制病情的发展。

知识拓展

肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（Coxsackie virus）、致肠细胞病变人孤儿病毒（enterocytopathic human orphan virus, ECHO，简称艾柯病毒）及新型肠道病毒共71个血清型，本属病毒感染分布广泛，临床表现复杂多样。

肠道病毒属病毒引起的传染病，临床表现轻者只有倦怠、乏力、低热等，重者可全身感染，脑、脊髓、心、肝等重要器官受损，预后较差，并可遗留后遗症或造成死亡。本类疾病分布于世界各地，在热带和亚热带全年都有，在温带夏季多见，在温暖、潮湿、卫生条件差、人群拥挤的地区发病率高。成人和儿童均可发病，儿童较多见。有些病毒的感染常发生流行，不同年份的流行可由不同种、型的病毒引起，有些病毒感染的流行有周期性。

肠道病毒颗粒小，呈20面体，直径24 ～ 30 nm，不含类脂体，核心有单链核糖核酸，耐乙醚和其他脂溶剂，耐酸，对各种抗生素、抗病毒药、去污剂有抵抗作用。多数病毒在细胞培养中产生细胞病变。肠道病毒通常寄生于肠道，仅于少数情况下进入血流或神经组织。正常的病毒携带者不多见，隐性感染甚为普遍，人受染后出现临床症状的也是少数。

人是人肠道病毒的唯一自然寄主，病毒通过人与人之间的密切接触（通过手指、餐具和食物）传播扩散。感染者的咽部和肠中有病毒存在，从粪中排病毒的时间较长，可持续几周。粪—口是主要的传播途径。偶然也可以通过飞沫传播。病毒在污水中存活的时间甚长。

人食入病毒后，经过7 ～ 14日，存在于咽部和肠道淋巴样组织的病毒，经血流进入单核巨噬细胞中增殖，最后达到靶器官（如脊髓、脑、脑膜、心、肝、皮肤等），在不同的器官中引起相应的临床症状。70型肠道病毒引起的急性出血性结膜炎多突然发病，有严重的眼痛、畏光、视力模糊、结膜下出血，出血程度从小的出血点到大块出血，10日内完全恢复。可以伴发一种少见的神经系统并发症──急性腰脊髓脊神经根病，该病多见于成年男性，在眼病几周后发生。主要症状类似脊髓灰质炎，可导致瘫痪和肌萎缩等后遗症。另外一种并发症是面神经瘫痪。71型肠道病毒主要引起手足口病及无菌性脑膜炎，72型肠道病毒可引起甲型肝炎。

诊断思路

肠道病毒的感染性疾病的诊断过程中，主要依靠流行病史、临床特殊体征、病原体培养鉴定并辅以部分免疫学血清标志物的检查做出准确判断。

1. 临床表现 复杂多变，同型病毒可引起不同的临床症候群，而不同型的病毒又可引起相似的临床表现。

（1） 无菌性脑膜炎、脑炎及瘫痪性疾病

1） 无菌性脑膜炎：柯萨奇病毒中以A7、A9及B2 ～ B5型所引起者为常见。艾柯病毒中4、6、9、30型及肠道病毒71型常引起无菌性脑膜炎暴发流行，而艾柯2、3、5型则多引起散发病例。约有90%系由柯萨奇B和艾柯病毒引起。无菌性脑膜炎暴发流行时，地区散布广，传染性强，多发生在夏秋季，发病以14岁以下小儿为多，流行时成人也可发病。

肠道病毒无菌性脑膜炎的临床表现与其他病毒引起者差异不大，婴儿大多无神经系统症状，而较大儿童则有发热、头痛、呕吐、腹痛、咽痛、畏光等症状，常伴发皮疹。有时可呈双峰热。艾柯9型脑膜炎可有皮疹，大多为斑丘疹，有时有瘀点。约1/3患者于起病1 ～ 2天后出现脑膜刺激征。一般病程为5 ～ 10天，大多不发生瘫痪，有时可见暂时性肌力衰退，但体力恢复较慢，成人患者脑膜刺激征有时可持续数周，甚至数月。

2） 瘫痪性疾病：柯萨奇A7、A9、A10、B1 ～ B5型，艾柯4、6、9、11、14、30型均可引起。但肠道病毒71型为主要能引起流行性瘫痪的非脊髓灰质炎病毒。一般症状轻，很快恢复，极少留下后遗症，但大流行中也可遇到重症引起延髓麻痹者。有报道柯萨奇A2、A5、A6、A9型及艾柯6、22型引起多发性神经根炎。

3） 脑炎：从夏季脑炎病例中也曾分离出柯萨奇病毒，甚至有人认为夏季脑炎中有15%为柯萨奇病毒引起。柯萨奇A2、A5、A7、A9及B2、B3、B4型均可引起脑炎，艾柯4、6、9、11、30型也可引起，尤以艾柯9型为多见。肠道病毒引起的脑炎临床表现与乙脑相似，可有发热、神志障碍、惊厥、昏迷、平衡失调等，可伴脑电图异常。柯萨奇B组病毒可在新生儿及婴儿中引起广泛性脑炎，常伴心肌炎和肝炎，病情多重危，起病急，频发惊厥，易发生呼吸衰竭，严重病例可致死。

（2） 心脏疾患：主要由柯萨奇B2、B3、B4型病毒引起，1/3 ～ 1/2心脏病变由其引起，A4、A16型和艾柯6、8、9、22、30型病毒也可引发。有人认为柯萨奇B组病毒感染流行时，33%的患者有心脏病变。大多发生于新生儿及幼婴，偶见于年长儿童，近年来成人发病也不少，以青春期和年轻者为多，大多为散发，男多于女。一般常先有短暂的发热、感冒症状，持续7 ～ 10天，继而出现心脏表现，有乏力、胸痛、脉速、气促等。心脏临床表现可归纳为以下各类型。

1） 急性心功能衰竭：多见于新生儿，成人也可发生。起病突然，有阵咳、面色苍白、发绀及呼吸困难，也迅速出现心力衰竭。可有心音低钝，心率增快，肝脏急剧增大，伴肺水肿，心电图呈低电压、心动过速、T波倒置和ST段低平等。急性心包炎可伴随心肌炎而发生或单独存在。急性心肌炎时血清心肌酶常增高。

2） 心律失常：临床表现以期前收缩、心动过速或各类传导阻滞为主。心电图检查有助确诊。轻者恢复快，但也可持续数月不愈，甚至反复发作达数年之久。此型最为多见。

3） 猝死：常在夜间发生，尸检证实为心肌缺血梗死或广泛心肌坏死，可在心肌细胞内找到肠道病毒抗原。

4） 慢性心肌病：近年来各国报道不少由柯萨奇B组病毒引起的亚急性或慢性心脏病变，涉及心脏传导系统、心内膜、心瓣膜或心包膜，造成弹力纤维增生症、慢性心肌病、狭窄性心包炎等。胎儿期感染可导致先天性心脏病，如先天性钙化性全心炎等。

约1/3患者，尤其新生儿和婴儿可伴有神经系统症状，如呕吐、惊厥、反应迟钝等。脑脊液可有单核细胞增多，也可完全正常。可称其为脑—心肌炎。

（3） 流行性肌痛（或称流行性胸痛）：大多为柯萨奇病毒B组1 ～ 6型所引起，但A组1、4、6、9、10型及艾柯病毒1、2、6、9型也可引起。常发生局部地区暴发流行。多见于年长儿童和青壮年。潜伏期为2 ～ 5天，可延长至2周，主要表现为发热（可达39 ～ 40℃）和阵发性肌痛，可累及全身各肌肉，而以腹部最多见，尤以膈肌最易受累。肌痛轻重不一，重者甚至可引起休克。儿童较轻，肌肉活动时肌痛加剧。胸部X线检查无异常发现。肌痛多在4 ～ 6天（12小时至3周）后自行消失。（4） 疱疹性咽峡炎：主要由柯萨奇A组病毒所引起，其中以A2、A4、A6、A9（1 ～ 10）、A16、A22型为多见，B组1 ～ 5型病毒也可致病，艾柯病毒引起者较少。本病遍及世界各地，呈散发或流行，传染性很强。潜伏期平均约4天，表现为发热、咽痛（吞咽时痛突出）、咽部充血，咽部有散在灰白色疱疹，直径1 ～ 2 mm，四周绕以红晕，疱疹溃破形成黄色溃疡。

（5） 出疹性疾病：在肠道病毒感染过程中常出现皮疹，柯萨奇病毒A组中2、4、9、16型及B组中1、3、5型与皮疹的关系相当密切，艾柯病毒4、9、16型感染发生皮疹尤多。婴儿及儿童常伴发皮疹，而成人较少见。潜伏期大多3 ～ 6天，起病时常有发热和上呼吸道症状如轻咳、咽痛等，而后出疹。皮疹呈多形性，有斑疹、斑丘疹、风疹样皮疹、疱疹或麻疹样皮疹等。也有热退时出疹，大多为艾柯病毒16型引起，易误为幼儿急疹。柯萨奇A9常引起瘀点、瘀斑。除皮疹外，有时伴发全身或颈部及枕后淋巴结肿大。

（6） 呼吸道感染：肠道病毒常引起上呼吸道感染，如柯萨奇病毒A21、A24及B2 ～ B5型都曾引起轻型呼吸道感染的流行，A21大多在军营流行，咽拭阳性率高。艾柯病毒4、7、11、20、25、30等型可引起某些流感样疾病或咽炎；柯萨奇B1、B4型可以引起支气管炎；柯萨奇A9、A16和B4、B5型，以及艾柯9、19型病毒则可引起婴儿肺炎和毛细支气管炎等下呼吸道感染，可呈持续性呼吸困难、发绀、缺氧等，甚至因窒息而死亡。肠道病毒68型曾被证实为肺炎及毛细支气管炎的病原。

（7） 手足口病：主要由柯萨奇病毒A5、A9、A10、A16及B2、B5型引起，尤以A16型为多见，肠道病毒71型也可引起。有报道从皮疹处分离到致病病毒。此病传染性强，常见全家发病，并可造成局部暴发，潜伏期2 ～ 5天。初起症状为低热、流涕、厌食、口痛、呕吐、腹泻等。口腔黏膜出现小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可在齿龈、扁桃体及咽部见到，不久疱疹溃破即成溃疡。在口腔炎同时可出现皮肤斑丘疹，以手足为多，位于手背、指间，偶见于躯干、大腿、臀部、上臂等处。斑丘疹很快转为小疱疹，较水痘皮疹为小，而质稍硬，自几个至数十个，2 ～ 3日内自行吸收，不留痂。预后一般良好，多自愈，但可复发，有时伴发无菌性脑膜炎、心肌炎等。

（8） 婴儿腹泻：艾柯病毒与婴儿腹泻关系甚为密切，从患儿粪便中常分离到6、7、11、14、18型病毒，18型病毒曾引起产婴室腹泻流行。临床症状与一般婴儿腹泻相似，大多为轻症。由于健康儿童粪便中肠道病毒培养阳性率较高，故确诊其为腹泻致病原，需有其他流行病学及血清学证据。

（9） 急性流行性出血性眼结膜炎：潜伏期1天左右。临床主要表现为急性眼结膜炎，突起眼睑红肿、结膜充血、流泪，可有脓性分泌物及结膜下出血，但极少累及巩膜和虹膜。腮腺可肿大，全身症状极少，大多在1 ～ 2周内自愈。

（10） 新生儿柯萨奇病毒及艾柯病毒感染：新生儿时期肠道病毒感染除与大婴幼儿有相似的临床表现以外，也有不少发生严重的全身感染，最多见是由柯萨奇B2 ～ B5型及艾柯11型所引起，少数由柯萨奇A3、A9及A16型所致。大多从母亲处传到这些病毒，但也可从医院工作人员处获得，胎内感染发病早，而大多为产时感染，发病稍晚。一般从出生后3 ～ 7天开始发病，早期一般症状较轻，无特殊性，如不安、纳差，暂发性呼吸困难，发热可有可无，有时在前驱症状和严重症状之间可有1 ～ 7天的症状好转间歇。全身性严重症状主要表现为急性心肌炎或广泛性肝炎、心肌炎，常由B组柯萨奇病毒引起，常伴脑炎。新生儿可突然出现呼吸困难，心率增快常超过每分钟200次，心脏扩大，闻到收缩期杂音及心电图改变，最后死于心力衰竭和休克，常伴全身多脏器受损表现如脑、肝、胰、肾上腺都有病变，病死率一般在50%以下，存活者心肌功能可在短期内恢复，少数可拖延几周。

新生儿严重肝炎大多由艾柯11型病毒引起，也有报道由艾柯病毒4、6、7、9、12、14、19、21和31型引起的。初起症状有拒食嗜睡，黄疸加深，1 ～ 2天内病情进展并出现出血倾向，皮肤瘀斑、酸中毒，出血症状加重，出现肝衰竭、肾衰竭、抽搐等。并有肝功能异常，转氨酶上升，血小板降低，凝血酶原时间延长等，白细胞计数及分类正常。

（11） 免疫功能低下患者发生的慢性脑膜脑炎：在先天性或继发性B淋巴细胞缺损者，大多为X—伴性丙种球蛋白缺乏，患儿患肠道病毒感染可引起慢性、持续性中枢神经系统病变。大多由艾柯病毒引起，也有个别报道由柯萨奇A4、A11、A15型或B组2、3型引起，开始可无神经系统症状或仅感头痛，轻度颈僵直、嗜睡、运动乏力。后有肢体震颤，眼底水肿、抽惊、步态不稳、共济失调。这些症状、体征可轻可重，病程中有波动。脑脊液淋巴细胞增多，蛋白质较一般无菌性脑膜炎为高，可从脑脊液中反复检出病毒数月到数年之久，但粪便中阳性率较低，脑、肺、肝、脾、肾、心肌、骨骼肌及骨髓有时也可检出病毒。故认为此病系病毒直接侵犯组织脏器所致。

（12） 脊髓灰质炎：脊髓灰质炎病毒感染后，绝大多数人（90%～ 95%）呈隐性感染，而显性感染者也多为轻症感染（4%～ 8%），只有少数患者（1%～ 2%）发生神经系统感染，引起严重的症状和后果。根据显性感染患者的临床表现可分为三种类型。①轻型：病症似流感，有发热、乏力、头痛、肌痛，有时伴有咽炎、扁桃腺炎及胃肠炎症状。症状持续4 ～ 5天后即退去。②非麻痹型（又称无菌性脑膜炎型）：患者具有典型的无菌性脑膜炎症状，下肢疼痛，颈或背痛，可查出有轻度颈项强直及脑膜刺激症状，脑脊液中淋巴细胞增多。③麻痹型：病毒从血液侵入中枢神经系统，当累及脊髓腰膨大部前角运动神经细胞时，造成肌群松弛、萎缩，最终发展为松弛性麻痹。

（13） 其他：肠道病毒尚可侵犯腮腺、肝脏、胰腺、睾丸等器官，引起相应的临床表现。近年来认为肠道病毒感染与风湿病、肾炎、溶血尿毒症、糖尿病等也有一定关系。

2. 实验室检查

（1） 血液检查：周围血象白细胞计数大多正常，在某些肠道病毒感染时可增高，中性粒细胞也可增多。

（2） 病毒分离：一般都采取咽拭及粪便做病毒分离和检定，尚可从患者的脑脊液、胸腔积液、心包积液、血液、疱浆以及活检或尸检取得的组织中分离到病毒。标本取得后，应立即送检。可接种于猴肾、人胚肾、人羊膜、人二倍体或Hela细胞、KB传代细胞中进行组织培养，观察细胞病变。同时用多种组织培养细胞进行分离可提高阳性率。阳性标本再以特异型的免疫血清做中和试验进行型别鉴定。疑有柯萨奇A组病毒感染者，应将标本经皮下、腹腔内或脑内途径接种乳鼠进行病毒分离，因其组织培养阳性率不高。柯萨奇B组病毒亦可使乳鼠致病。

（3） 血清免疫学试验：采取双份血清，测定型特异抗体水平。一般可用中和试验、补体结合试验、酶联免疫吸附试验（ELISA，酶标法）、放射免疫等法进行测定，其中以中和试验最为可靠，中和抗体消失最慢，型特异性也较强。如恢复期抗体水平比早期有≥4倍上升，则有极大的诊断意义。

（4） 免疫荧光快速诊断法：以荧光染色的免疫抗体来鉴定抗原可达到快速诊断的目的。但目前除在脊髓灰质炎病毒感染时应用外，在肠道病毒感染时采用不多，因需备各种型特异的免疫血清，手续繁多。最近采用许多血清型共有的VP3—ZC抗原和一种与多血清型的VP1衣壳蛋白交叉反应的单克隆抗体，改进了免疫诊断方法，但目前仍停留于研究阶段。

（5） 核酸杂交法：由于不同血清型的肠道病毒基因组间存在同源性，特别是5′端非编码区部分区域高度保守，故可供核酸杂交，使近年来对肠道病毒的鉴定有了新的飞跃。近年采用PCR法将单一基因或短DNA序列放大，再与探针杂交，此法已应用于临床。在肠道病毒中枢神经系统感染流行时，从脑脊液中检测肠道病毒RNA，阳性率高，可在24小时内得结果，比病毒培养平均需6 ～ 8天快得多。临床标本用PCR扩增后，再与非同位素标记肠道病毒探针杂交，数小时即有结果，大大有助于临床确诊。

诊断应注意的问题

肠道病毒感染临床表现复杂多样，加以健康人群粪便带病毒者不少，因此诊断必需十分慎重，一般要符合以下几点才能确诊。

（1） 从患者体液（胸腔积液、心包液、脑脊液、血液、疱浆液等）或活检（或尸检）组织中分离出病毒有诊断价值，但单从咽拭或粪便中分离到病毒不能确诊。

（2） 疾病恢复期（起病后3 ～ 4周）血液中抗体效价较疾病早期有4倍或4倍以上增高，则有新近感染的可能。以中和抗体测定最为可靠。

（3） 临床上出现流行性肌痛、疱疹性咽峡炎、婴儿急性心肌炎、无菌性脑膜炎、急性流行性眼结膜炎等症候群。从咽拭子或粪便中重复分离到同一型病毒，且从周围同样疾病者中也检出相同的病毒，而病毒分离率远高于未接触患者的对照组，则有诊断的参考价值。