8.5 生物医学用晶须高分子复合材料
医用高分子材料是生物医用材料中发展最早、应用最广泛、用量最大的材料，也是一个正在迅速发展的领域。它有天然产物和人工合成两个来源。该材料除应满足一般的物理、化学性能要求外，还必须具有足够好的生物相容性。按性质医用高分子材料可分为非降解型和可生物降解型两类。对于前者，要求其在生物环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并具有良好的物理机械性能。但是要求其本身和少量的降解产物不对机体产生明显的毒副作用，同时材料不致发生灾难性破坏。该类材料主要用于人体软、硬组织修复体、人工器官、人造血管、接触镜、膜材、胶黏剂和管腔制品等方面。这类材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等。而可降解型高分子主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚己丙酯等。它们可在生物环境作用下发生结构破坏和性能蜕变，其降解产物能通过正常的新陈代谢或被机体吸收利用或被排出体外，主要用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置。按使用的目的或用途，医用高分子材料还可分为心血管系统、软组织及硬组织等修复材料。用于心血管系统的医用高分子材料应当着重要求其抗凝血性好，不破坏红细胞、血小板，不改变血液中的蛋白并不干扰电解质等。
生物医用复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的，并且与其所有单体的性能相比，复合材料的性能都有较大程度的提高的材料。制备该类材料的目的就是进一步提高或改善某一种生物材料的性能。该类材料主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造。它除应具有预期的物理化学性质之外，还必须满足生物相容性的要求。这里不仅要求组分材料自身必须满足生物相容性要求，而且复合之后不允许出现有损材料生物学性能的性质。按基材分生物复合材料可分为高分子基、金属基和无机非金属三类。它们既可以作为生物复合材料的基材，又可作为增强体或填料，它们之间的相互搭配或组合形成了大量性质各异的生物医用复合材料。利用生物技术，一些活体组织、细胞和诱导组织再生的生长因子被引入了生物医用材料，大大改善了其生物学性能，并可使其具有药物治疗功能，已成为生物医用材料的一个十分重要的发展方向。根据材料植入体内后引起的组织反应类型和水平，它又可分为生物惰性的、生物活性的、可生物降解和吸收等几种类型。人和动物中绝大多数组织均可视为复合材料，生物医用复合材料的发展为获得真正仿生的生物材料开辟了广阔的途径。主要研究和应用成果有：
1）晶须和纤维增强的高分子生物医用复合材料
（1）共聚物-硅酸钙复合骨修复材料：以可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品，其特征在于：修复材料是由羟基磷灰石晶须、硅酸钙与可降解的乳酸-碱性氨基酸共聚物复合而成，其中羟基磷灰石晶须含量为10%～20%，硅酸钙的含量为10%～35%，二者的总含量为25%～45%，乳酸碱性氨基酸共聚物为L-乳酸与一种α-碱性氨基酸聚合而成。本发明骨修复用制品具有更好的力学强度，可用于植骨融合、颅骨修复等承力部位的骨修复，且在体内可降解，能为骨组织提供钙、磷、硅离子，且降解产物对周围环境无明显影响。
（2）骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架：目前用来治疗骨折的传统内固定材料为金属材料，其力学强度虽然很大，但是研究表明，由于其存在应力遮挡作用、腐蚀引起的慢性炎症和松弛现象等缺陷，金属材料并不是最适宜的骨折内固定材料。生物可吸收内固定材料在骨折治疗中具有金属材料所无法比拟的优势，是近30年国内外学者研究的热门。但由于材料和工艺上的问题，目前的生物可吸收内固定材料初始力学强度低，早期降解速度快，只能用于非承重骨的内固定，而不能用于四肢长管状骨等承重骨的固定。该复合多孔支架由聚乳酸和羟基磷灰石晶须组成，其中羟基磷灰石晶须为0.5%～50%（质量分数，下同），聚乳酸为50%～99.5%，本发明专利技术采用溶剂浇铸真空挥发粒子沥滤的方法制备，工艺简单，便于操作，产量稳定，制得的复合多孔支架孔隙率为45.8%～91.1%，不规则直通孔的孔径为50～600μm，复合多孔支架抗压强度为1.2～19.1 MPa，细胞毒性合格，具有良好的临床应用前景。
（3）聚乳酸/β-偏磷酸钙晶须复合骨折内固定材料：β型偏磷酸钙（β-Calcium Metaphosphate，β-CMP）生物陶瓷材料具有良好的生物相容性，其成分与骨的矿物组成类似，但存在脆性大、韧性差及模量过高等缺陷，限制了它在骨科方面的临床应用。因此，PLLA和β-CMP单独使用都不能满足骨折内固定材料的力学性能和生物学性能要求，而两者的复合受到了广泛的关注。采用玻璃结晶化方法制备具有较高长径比的偏磷酸钙晶须，该材料组织相容性良好，适于动物体内植入。采用β-CMP晶须来增强PLLA基体材料制备复合内固定材料，在改善其力学性能的同时，调整其降解性能；利用β-CMP晶须溶解产物中和PLLA体内降解的弱酸性环境，抑制无菌性炎症的产生，提高内固定材料的生物相容性。
（4）仿生生物矿化人工骨修复材料及其制备：包括交联后的胶原基体以及包裹在该基体中的生物矿化胶原/羟基磷灰石复合粉，按照一定质量比控制，可满足仿生生物矿化人工骨修复材料的力学性能、柔韧性、孔隙率达到优良平衡，更加满足实际应用要求。以磷酸三钙粉体、生物玻璃、和焦磷酸钙晶须为原料，通过料浆制备、聚氨酯前躯体预处理、排胶烧成，可大批量生产可实现高强度快速降解骨组织工程支架。
（5）羟基磷灰石纳米针晶与聚酰胺仿生复合生物材料：通过溶液共混法制备了羟基磷灰石纳米针晶与聚己二酰己二胺生物医用复合材料。用透射电镜、红外光谱仪和转靶X射线衍射仪对复合材料的形态、组成和结构进行了分析，证明纳米复合材料中羟基磷灰石针晶与高分子基底之间产生了键合，具有稳定的界面。各种分析表明，这是一种类骨的高强柔韧复合材料，充分发挥了羟基磷灰石优良的生物相容性，在骨修复和组织工程方面具有广阔的应用前景。
（6）纳米羟磷灰石-脂肪族聚酯酰胺复合材料和成骨细胞：以含有nHA-PEA的达尔贝科极限必须培养（DMEM）浸提液作用于试验组细胞，DMEM作用于对照组细胞，以甲噻唑四唑氮检测nHA-PEA对成骨细胞生长的影响，流式细胞计数细胞周期的变化，酶联免疫吸附测定细胞碱性磷酸酶（AKP）活性的变化。将细胞和材料联合培养，观察细胞在复合材料上的黏附和生长情况。结果试验组细胞的相对增殖率为92%～107%且无量效关系，试验组与对照组间差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组和对照组细胞的细胞周期及AKP活性表达相似，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。成骨细胞直接培养于复合材料上，显现出良好的黏附、铺展和生长行为。结论：nHA-PEA对成骨细胞的生长和功能无不良影响，具有骨细胞相容性。
（7）仿生生物矿化人工骨修复材料用于类风湿关节炎的早期诊疗：卟啉衍生物/二氧化钛纳米复合材料的生物相容性和毒性评价四-磺酸基苯基卟啉（TSPP）是一种在光动力治疗中广泛应用的卟啉衍生物，然而，它明显的副作用却影响了它的进一步应用。最近，二氧化钛逐渐被应用于各种疾病诊疗的生物医学应用中，这包括各种癌症和不同类型的感染。骨髓干细胞正在成为转化医学、组织工程和自身免疫性疾病抑制剂领域的焦点。骨髓干细胞和TSPP-TiO2纳米复合材料在类风湿性关节炎的光动力治疗中的协同作用类风湿性关节炎的病因和治疗仍然是现代医学的一个挑战。骨髓干细胞尽管是骨骼系统的附属，却已经被报道应用于各种自身免疫疾病的改善治疗，TSPP-TiO2纳米复合材料优良的诊疗效果也预示着其在生物医学领域更加广泛的应用，因此，将复合材料同骨髓干细胞相结合的协同治疗或许可以更好地改善类风湿性关节炎的诊疗效果，骨髓干细胞同造血干细胞、脂肪细胞和骨细胞共同存在于骨髓之中，因此，他们任何一种的变化都会对其他细胞的功能产生影响。此外，有报道指出在类风湿性关节炎中，受损的骨组织会加剧这种相互影响。TSPP同二氧化钛纳米晶须相结合可以降低毒副作用，改善生物相容性，并且我们在早期诊断的基础上改善了类风湿性关节炎症状，从而实现了对于疾病的诊疗一体。我们相信，上述纳米复合材料不仅仅可以应用在类风湿性关节炎的诊疗，同样也可以扩展应用到其他的传染性和非传染性的疾病，特别是Ⅱ型糖尿病的相关研究中。TSPP-TiO2纳米复合材料在其他疾病，比如糖尿病中的应用糖尿病（DM）是一种导致人高血糖的疾病，而光动力疗法已经被广泛应用于肿瘤组织消融和自身免疫性疾病的改善，基于TSPP-TiO2纳米复合材料的光动力疗法同样可以应用于糖尿病（Ⅰ型或Ⅱ型）的治疗。
2）甲壳素晶须和纤维增强的有机生物医用复合材料
甲壳素晶须/壳聚糖纳米纤维双重增强生物降解聚酯纤维复合材料：由先天性、创伤、肿瘤及手术等所致的骨缺损或创伤是临床最为常见和多发的病症，骨组织修复材料的市场需求量巨大，而骨组织工程的提出为骨缺损修复带来了希望。组织工程纤维支架能够更为有效地模拟天然细胞外基质的结构和功能，为细胞的生长提供良好的微环境。(https://www.daowen.com)
蒋荣嘉2014年对熔融纺甲壳素纳米晶须增强聚己内酯纤维进行研究，采用既具有良好增强效果，又与PCL一样拥有优良生物性能的CW来增强PCL，并引入了聚氧化乙烯（PEO）作为相溶剂，比较了CW/PCL体系与CW/PEO/PCL体系微观形貌及力学性能的差异，然后选择了较优的CW/PCL体系进行了熔体的流变性能的测试，并以此为指导，通过熔融纺丝方法来制备CW/PCL共混纤维，相对于湿法纺丝以及静电纺丝，不使用有机溶剂，在保证纤维的生物相容性，生物降解性以及无毒性的前提下，增强了PCL的强度和硬度。
暨南大学罗丙红2016年发明了一种甲壳素晶须/壳聚糖纳米纤维双重增强生物降解聚酯纤维复合材料及其制备方法与应用，制备方法是将甲壳素晶须和生物降解聚酯采用静电纺丝法或3D打印成型法得到甲壳素晶须增强的生物降解聚酯纤维支架，再利用热致相分离法将壳聚糖纳米纤维网络引入纤维支架中，得到甲壳素晶须/壳聚糖纳米纤维双重增强生物降解聚酯纤维复合材料，得到甲壳素晶须增强的生物降解聚酯纤维支架，壳聚糖纳米纤维贯穿于纤维支架的内部及纤维表层的复合材料，其兼具良好亲水性，优异力学性能，细胞亲和性。
邵自强2017年发明了一种甲壳素纳米晶须、甲壳素纳米纤维及其制备方法与流程，提供了一种成本低、反应可控性强的、可同时制备纳米晶须和纳米纤维的甲壳素纳米晶须和纳米纤维的制备方法及其制备所得的甲壳素纳米晶须和纳米纤维，除了应用于生物医学领域外，可进一步应用于、汽车制造、航空航天、3D打印、建筑、军工特殊材料、电子产品、化妆品、涂料、油漆、食品、造纸、复合材料和聚合物增强等领域。
徐文权2019年公开了一种甲壳素纳米晶须/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和在3D打印人工骨中的应用，该制备方法通过原位合成法将甲壳素纳米晶须加入至CaCl2溶液中，在此基础上加入（NH4）2 HPO4溶液，使得在形成羟基磷灰石的同时甲壳素纳米晶须也复合至羟基磷灰石的材料中；制备出来的复合材料在具有羟基磷灰石强度高的特点时，利用了晶须增强生物材料韧性的目的，同时甲壳素使得该材料不仅具有良好的骨传导、骨诱导及生物相容性，而且具有消炎、镇痛、抗凝血及促进伤口愈合的功效；将本发明中的甲壳素纳米晶须/羟基磷灰石复合材料应用于制备人工骨中发现，相比纯羟基磷灰石材料制备的人工骨压缩强度提高了40.3%，弹性模量下降了19.8%。
孔明2019年公开了一种复合甲壳素晶须的强化生物黏合剂及其制备方法与流程，采用浓硫酸法制备甲壳素晶须，高碘酸钠避光氧化制备醛基化聚糖，将胺化聚糖水溶液与甲壳素晶须共混形成组分A，醛基化聚糖水溶液为组分B，室温下等体积混合组分A和B，通过席夫碱反应形成水凝胶，得复合甲壳素晶须的强化生物黏合剂。本发明通过在胺化聚糖溶液中添加甲壳素晶须，增强席夫碱反应形成的双组分水凝胶组织黏合剂的机械强度，尤其是凝胶内聚力，缩短成胶时间，提高生物黏合剂的组织黏合持久性能，应用于出血点封堵、组织填充、创面黏合修复和药物递送。
杜予民2019年公开了一种纳米甲壳素复合海藻酸钙医用敷料的制备方法及应用与流程，方法为：将通过TEMPO氧化得到的纳米甲壳素与海藻酸钠、碳酸钙、柔顺剂按不同比例混合，搅拌均匀，加入一定量葡萄糖酸内酯，搅拌数分钟，倒入模具，静止数小时以充分凝胶，冷冻干燥，得到海绵状医用敷料。与传统纱布相比，该敷料具有显著的促进伤口愈合的效果。该方法生产工艺简单，加工可控，成本低、无毒性，适合大规模生产，可作生物医用材料，特别是在创面修复等领域具有广泛应用前景。
3）海洋贝壳、海藻、被囊等生物医用复合材料
（1）真海鞘被囊素纳米晶须接枝聚合表面改性：真海鞘（Halocynthia Roretzi Drasche）栖息在海藻繁茂、水深10～20 m的海底，多固着在海底的岩磐、岩石、砂砾或海藻类等固形物体上。栖息场所的水温范围5～24℃，相对密度约1.025。真海鞘为杂食性，以硅藻类、小型原生动物、甲壳动物、软体动物的浮游幼体等为食。真海鞘营养丰富、味道鲜美，尤其夏季味道最鲜美，深受日韩国民的青睐，以生食为主，同时远销日本、意大利、法国等国家。山东大学罗亚飞2012年对真海鞘被囊素纳米晶须接枝聚合表面改性研究，以真海鞘外被囊为原料，经粉碎、脱脂、脱蛋白等处理后，用硫酸水解制备稳定的被囊素纳米晶须（tunicin nanowhisker，TNW）悬液。晶须直径约为70 nm，长度为2～5μm，长径比为30～70。红外光谱显示其特征吸收峰与纤维素材料一致。以硝酸铈铵为引发剂，甲基丙烯酸甲酯为单体，在酸性环境下对TNW进行接枝聚合表面改性。通过正交实验方法，研究单体浓度、引发剂浓度、硝酸浓度、反应时间、反应温度对接枝率的影响。实验结果表明，在反应体系100 mL，TNW含量0.25 g，引发剂浓度0.008 mol/L，引发时间15 min，单体浓度0.2 mol/L硝酸浓度0.08 mol/L，反应温度35℃，反应时间4 h条件下，得到接枝率为109.8%的PMMA-被囊度纳米晶须接枝聚合物（TNW-g-PMMA）接枝后产物亲水性明显下降，可在MMA中分散。利用红外光谱仪、扫描电子显微镜、热重分析仪对接枝产物结构、形貌及热性能进行表征，结果显示在TNW表面成功接枝了PMMA反应前后晶须骨架未发生可观察的变化，接枝后晶须表面粗糙程度增大，热稳定性显著提高。
（2）苗军2015年复合微囊化人工细胞的可注射人工骨：磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement，CPC）家族材料是近年来出现的一种新型骨移材料，是由固相粉末和液相水溶液两部分组成的，在室温下将固相与液相按比例混合后，形成糊状，最终固化成固体。磷酸钙人工骨在体内的降解速度相对较慢，如果骨缺损较大，植入体内的磷酸钙人工骨往往数年都不降解。此外此种骨移植材料还存在愈合慢，骨创面恢复速度缓慢的缺点。
（3）楼毅2019年3D打印三维多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽支架材料：人工骨的研制已成为骨组织工程的热点，临床实践证明单一性质的骨材料不能很好地满足临床需要，这使得复合支架材料的研制及应用受到了关注。目的：3D打印制备三维多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料，表征其生物相容性。方法：利用3D打印技术制备多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽复合支架材料，表征材料的组成成分、微观结构、力学强度。利用倒置显微镜与CCK-8实验检测多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料对成骨细胞的毒性；利用扫描电镜观察成骨细胞在多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料上的生长及黏附情况；利用急性毒性实验、肌肉植入实验与骨缺损植入实验检验多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料的生物相容性。实验方案经解放军第二军医大学伦理委员会批准。结果与结论：多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料主要由碳酸钙、生物多肽组成，抗压强度达到10 MP以上，孔隙率达85%以上，孔径为50～100μm；成骨细胞在多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料浸提液中生长良好，细胞活性强，多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料浸提液的细胞毒性为1级；成骨细胞可在多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料表面黏附、增殖；多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料可在体内降解，未引发动物全身毒性反应，无肌肉刺激反应，可促进骨缺损的修复；多孔海洋贝壳/鹿瓜多肽生物支架材料具有良好的力学性能、三维空间结构、细胞相容性与组织相容性。
（4）施冬健2020年海藻酸-多巴胺/纳米羟基磷灰石复合支架：在现代医学中，由于创伤，感染，骨肿瘤切除和骨髓炎等原因导致的大段骨缺损是骨科临床上常遇到的问题，而如何去修复骨缺损以恢复骨骼的完整和功能一直是困扰骨科医生的难题。目前临床上对于骨缺损的修复主要是通过自体骨（髂骨，肋骨）移植来完成的，但自体骨存在来源局限，且易造成神经及血管损伤，只能用于短节段骨缺损；通过同种异体骨移植来修复骨缺损是近几年临床常采用的方法，但异体骨移植存在免疫排斥等问题，易被自体骨排斥而造成骨不愈合，因此造成现代医疗技术对治愈严重骨缺损方面还存在着来源少、不易愈合等问题。在贻贝丝足蛋白中存在大量的3，4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）。DOPA中邻苯二酚基团具有很强的配位能力，能与矿物、金属、金属氧化物等材料表面产生双配位基作用力，形成可逆络合物，而且邻苯二酚被氧化成醌后能与多种基团反应形成共价键。其中多巴胺（DA）是DOPA一种非常重要的衍生物。其具有极强的防水黏附能力，这种不受水或潮湿环境影响的神奇黏合特性是已有人工合成黏合剂所无法媲美的，不仅如此，由于它是天然分泌产物，因此具有较好的细胞相容性、生物可降解性以及无毒性等特性，对人体细胞造成的侵害很小，也不会引发人体免疫反应。利用（3-氯-2-羟丙基）三甲基氯化铵（CHPTAC）对壳聚糖（CS）进行季铵化改性，制备季铵化壳聚糖（QCS）；并以其为有机质原位合成具有优异分散性能的季铵化壳聚糖/羟基磷灰石（QCHA），利用DA改性海藻酸（Alg）制备具有优异黏附性能的海藻酸-多巴胺（Alg-DA）改性大分子；通过Alg-DA与QCHA之间的静电作用，将Alg-DA与QCHA以不同配比进行复合，并利用氯化钙对其进行交联制备得到Alg-DA/QCHA复合支架。该种复合支架材料具有适宜骨细胞生长的孔隙率和良好的力学性能、矿化性能、药物负载性能，适宜的降解周期，优异的细胞相容性和细胞黏附性，在组织工程领域具有广阔的应用前景。
（5）前沿医学资讯网海洋生物纳米晶须可促进人体肌肉组织再造：各种各样的被囊动物遍布于世界各地的海床上，其历史可以追溯到5.4亿年前的寒武纪。目前，这种低等生物已成为很多医疗项目的研究对象。被囊动物生长于世界各地沿海水域的岩石和人造结构当中。科学家们发现，来自被囊动物海鞘的纤维素能够影响实验室骨骼肌细胞的行为。这些纳米结构的尺寸仅有肌肉细胞的几千分之一，是引起细胞排列的最小物理结构。从被囊动物中提取的纤维素，鉴于其独特性质，这种纳米晶须纤维素不仅能修复已有的肌肉，甚至能让肌肉从无到有地生长出来，可替代人类受损或患病肌肉组织的人造组织，让全球各地数百万人因此受益。
（6）天然胶乳/碳酸钙晶须医用复合材料：陈晰2018年研究了天然胶乳/碳酸钙晶须医用复合材料的制备与性能，将超声分散后的改性碳酸钙晶须分散液加入天然胶乳，对其进行补强，制得绿色环保高性能的改性碳酸钙晶须/天然胶乳医用复合材料。系统研究了该医用复合材料的力学性能、抗菌性能及热稳定性能。结果表明，使用硬脂酸改性后的碳酸钙晶须与天然胶乳基体材料有极佳的相容性。医用复合材料的力学性能、抗菌性能及热稳定性能均比纯胶有所提高。当改性碳酸钙晶须用量为4%时，医用复合材料的各项性能达到最佳。
（7）贻贝黏附蛋白黏合剂：贻贝是一种广泛存在于沿海和近海的海洋生物，其能够依靠足丝腺分泌物所形成的足丝盘将自身黏附在各种固体基材表面，具有极强的耐水性和耐候性，在巨浪的冲刷下仍能牢固地黏附在船底。研究表明，贻贝的这一性能与其分泌的足丝蛋白有关，足盘中含有多种蛋白质，具有优良的防水性能，无毒、可降解、生物相容性好，能够促进细胞的黏附和增殖，在湿润条件下高效黏合，符合组织黏合剂黏合和密封的要求，因此，近年来受到研究者的广泛关注，被视为可以改变医用黏合剂历史的最具有潜力的蛋白，某些贻贝黏蛋白（mussel adhesive protein，MAP）已经成功用于细胞和组织的黏合甚至皮肤组织、黏膜组织、软组织、骨骼等创口和手术切口的黏合。贻贝足盘中主要有6种黏性蛋白（Mussel footproteins，Mfp），简称Mfp1-Mfp6，这些蛋白质都包含一种酪氨酸衍生氨基酸L-3，4-二羟基苯丙氨酸（L-3，4-dihydroxyphenyalanine，DOPA），而且通过对蛋白多肽分析发现，Mfp3和Mfp5主要分布于贻贝足盘与固体材料的接触面上，而且DOPA的含量高于其余四种蛋白的DOPA含量。进一步研究发现，DOPA含量越高，黏蛋白的黏附能力越强，而且多巴胺（Dopamine）等含有儿茶酚结构的化合物与DOPA相似也具有较强的黏附能力。因此，有研究表明贻贝黏蛋白所具有的超强黏附特性与DOPA结构中的儿茶酚基团息息相关，该官能团具有化学多功能性和亲多样性，不仅容易与蛋白质形成氢键结合，而且具有很强的金属配位螯合能力，儿茶酚基团被氧化后能与很多基团反应形成共价键。在碱性条件和有氧存在下，DOPA的酚羟基能被氧化成醌或半醌，不仅能与氨基和巯基发生Michael加成和Schiff碱反应，而且能分子内环化形成脱氢吲哚结构，以及发生自身歧化反应形成自由基，发生偶联反应，最终与基材形成交联，增强与基材的黏附力和内聚力。四川大学的CUIGuo-lian（2015）对贻贝黏附蛋白黏合剂进行了研究，同时对壳聚糖、海藻酸盐和硫酸软骨素都是重要的天然生物质材料的多糖类黏合剂的发展前景进行了展望。
（8）王鹃2012年微囊化成骨前体细胞/磷酸钙陶瓷骨水泥：磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement，CPC）作为骨组织工程支架材料之一，具有良好的生物相容性、自固化性、可注射性和成骨活性，但临床应用仍需提高CPC的降解速度和增强生物学活性。有研究证实CPC浆料固化过程会对复合的细胞造成伤害，将种子细胞用海藻酸钙微胶囊包封起来，会在骨水泥材料固化过程中对细胞起到保护作用。以兔的骨髓为组织来源，采用密度梯度分离法和贴壁分离法分离培养原代兔骨髓基质细胞（rabbitmarrow stromal cell，rMSC），通过流式细胞分析和分选得到成分比较单一的兔骨髓基质细胞，经过体外诱导得到兔成骨细胞，用茜素红染色法验证其成骨功能。通过聚糖微球/磷酸钙骨水泥、β-磷酸三钙/磷酸钙骨水泥、含钾磷酸钙骨水泥浆料固化进行制备。
（9）含纳米二氧化锆的胶原-羟基磷灰石支架：纳米二氧化锆具有优良的传热性、导电性、表面活性和催化性能，在光学、催化、微电子、生物传感、抗菌等领域具有巨大的应用价值。不同形貌的纳米二氧化锆粉性能不同，如粒径较小、粒度分布窄的球形纳米二氧化锆粉具有良好的抗菌性能和导电性能。由于纳米二氧化锆的高生物活性，将其应用到组织工程中时，释放到创面或者目标器官，它会优先被创面渗液或组织中的相关蛋白、氯离子及基团捕获，导致纳米二氧化锆颗粒在某些部位高浓度异常聚集，虽然能有效参与抗菌，但这些过剩的纳米二氧化锆将在表皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞内聚集，导致细胞的凋亡，最终导致创面的不愈合或者延迟愈合。总的来说，无节制地使用或者无控制地释放纳米二氧化锆势必会适得其反，对创面修复没有益处。因此，使用纳米二氧化锆的安全有效需要有合理的缓释体系，为创面提供长期有效的药物缓释，保持创面的药物浓度均衡有效且不过剩。羟基磷灰石和胶原蛋白是天然骨中最主要的无机和有机成分，且都具有良好的生物学特性，但单独使用时又具有不同的缺陷，难以满足组织工程对生物材料性能的要求，以胶原蛋白与羟基磷灰石复合则较好地利用了胶原蛋白的黏结性而克服了羟基磷灰石颗粒的流动性。图8.9（a）所示为多孔HA/胶原蛋白支架，图8.9（b）为该支架的扫描电镜图片。
图8.9 胶原-羟基磷灰石支架
4）生物医学纳米纤维素晶须复合材料
纤维素是一种多糖（糖结合在一起形成的长链），通常存在于植物中，是纸和某些纺织品（如棉）的主要成分。目前，已用于许多不同的医疗实践，包括伤口敷料，未来可能将其用于骨骼肌肉组织的创建；对于其他排列整齐的结构，如韧带和神经等，纤维素也极具潜力。
（1）邵伟力2015年由矿化的纳米纤维素晶须构建的骨仿生材料：通过氢氧化钠和氯乙酸钠的作用在纳米纤维素晶须表面接枝大量的羧基，强力搅拌下按照钙磷摩尔比1.67同时滴加Ca（OH）2悬浊液和H3PO4溶液到纳米纤维素悬浊溶液中，控制溶液pH为7.0～11.0，得到纳米纤维素晶须/羟基磷灰石复合粒子，将该纳米复合粒子加入不同浓度的丝素蛋白溶液充分调和均匀后置入自制的模具中，按照质量浓度由高到低的顺序逐层冷冻干燥制得纳米骨仿生材料。制得的由矿化的纳米纤维素晶须构建的骨仿生材料在成分和结构上能够仿生天然骨，具有很好的力学性能、合理的孔隙率以及良好的生物相容性和生物活性，可以作为骨组织的修复或替代材料。
（2）静电纺丝制备丝素/纳米纤维素晶须/壳聚糖多孔复合支架：以冷冻干燥法制备多孔丝素（SF）支架，利用层层自组装将纳米纤维素晶须（CNW）和壳聚糖（CS）交替组装到多孔SF支架上得到SF/CNW-CS多孔复合支架。对SF/CNW-CS多孔复合支架的形貌和机械性能进行了表征。以MG-63细胞进行体外培养评估SF及SF/CNW-CS多孔复合支架的细胞相容性，MTT比色法和荧光图像的测试结果表明，与SF多孔支架相比，MG-63细胞在SF/CNW-CS多孔复合支架上的增殖、黏附和分化功能最高。因此，SF/CNWCS支架有望成为骨组织工程的理想材料。静电纺丝制备的纳米微米纤维具有比表面积大、大表面积、不规则的外表等特点，因此可以用在模版、过滤薄膜、催化剂载体、纳米增强膜和组织工程学。在生物医用材料方面，纺丝纳米纤维可以用于组织工程、人造血管、组织修复、伤口敷料、药物载体等方面，具有比表面积高、孔隙率高等特点。图8.10（a）为KGM多孔支架，图8.10（b）为KGM/SH复合多孔支架。
图8.10 静电纺丝法制备的三维多孔支架材料
（a）KGM多孔支架；（b）KGM/SH复合多孔支架
5）纳米纤维织物和纤维素晶须的骨修复和神经组织工程支架材料
（1）基于纳米纤维织物和纤维素晶须的骨修复和神经组织工程支架材料：韩启明2016年对基于纳米纤维织物和纤维素晶须的仿生矿化构建骨修复材料进行研究，以仿生天然骨结构为出发点，采用两种不同的制备方案，获得了均具有较好的生物学和生物力学性能的骨修复材料。一种材料是由矿化的纳米纤维构建的仿生天然骨结构的骨修复材料，即利用静电纺丝技术纺成了纳米纤维沿轴取向并具有一定捻度的纱线，并利用机织的方法将纳米纱线编织成多层的织物，通过模拟体液对多层织物进行矿化后以构建织物增强的骨仿生材料。结果显示，在聚乳酸（PLA）和柞蚕丝素蛋白（TSF）质量比为9：1时，通过静电纺的方法能够制备连续的纱线，且纱线具均匀的细度和良好的力学性能。由上述纱线制备的多层纳米纤维织物的杨氏模量和拉伸断裂强度分别为417.65 MPa和180.36 MPa，织物矿化后显示了一个更高的压缩模量1082.54 MPa和压缩应力91.97 MPa。相关的生物学性能的研究显示了矿化前后的复合纳米纤维织物更有利于细胞的生长、增殖和功能性表达。另一种是由矿化的纳米纤维素晶须构建的骨修复材料，主要是通过静电自组装仿生矿化得到羧甲基化的纤维素纳米晶须（SCNW）/羟基磷灰石（HAP）复合粒子，并结合桑蚕丝素蛋白来制备密度和孔隙率呈梯度分布的多孔骨修复材料。结果显示，对纳米晶须表面的羧甲基化改性处理实现了在晶须表面对HAP的微观调控生长，壳聚糖（CS）调控共沉淀法生成的HAP晶体呈现弱的结晶态，具有较小的晶粒尺寸（平均尺寸30.2 nm），这与天然骨中的HAP尺寸（10～50 nm）相似。压缩性能显示，利用SCNW与HAP质量比为1：4的复合粒子与SF混合制备的梯度材料的压缩强度（142.68 MPa）和压缩模量（2013.27 MPa）与天然骨力学测试值相当。体外细胞培养结果表明，制备的SCNW/HAP-TSF（1：4）复合材料更有利于细胞的黏附、生长和增殖，以及细胞的分化和功能性表达。
东华大学的莫秀梅2017年公开了一种纳米纤维神经组织工程支架的制备方法与流程发明专利，方法包括：将柞蚕丝素蛋白或柞蚕丝素蛋白与聚乳酸-聚己内酯溶于溶剂中，得到静电纺丝溶液，进行静电纺丝，将所得的纳米纤维膜进行熏蒸处理，真空干燥，得到纳米纤维神经组织工程支架。采用含有RGD序列的柞蚕丝素蛋白和高分子共聚物聚乳酸-聚己内酯（P（LLA-CL））共混，用静电纺技术巧妙地将二者优点结合，得到柞蚕丝素蛋白/聚乳酸-聚己内酯复合纳米纤维支架，既能使支架材料具有较高且符合神经组织的力学性能，又能为组织生长提供生物信号，促进神经细胞的黏附、增殖和分化。
中原工学院何建新2018年公开了一种由矿化的纳米纤维构建的仿生天然骨结构的骨替代材料及其制备方法发明专利，以矿化的纳米纤维为基本单元，沿轴向平行排列形成纱线结构，再进一步交织形成板状或管状的多层纳米纤维织物作为模板，利用仿生矿化的方法得到类似于天然骨中分级结构的骨替代材料。具体制备方法为：利用静电纺丝的方法制备由皮芯结构的纳米纤维形成的纳米纤维纱线，通过机织的方法将纱线编织成多层的纳米纤维织物，溶去多层纳米纤维织物中皮芯结构的纳米纤维皮层的聚乙烯吡咯烷酮后仿生矿化得到骨替代材料。本发明制得的骨替代材料能够从功能上和结构上仿生天然骨，具有优异的力学性能、良好的成形性和生物学性能，是一种具有较好的应用前景潜的骨替代材料。
（2）蚕丝蛋白合成开发人工肌腱与人工韧带：蚕丝蛋白合成人造皮肤，可用于医疗领域，而蚕丝作为主要的医用缝合线亦有一定的缺点。人的皮肤由表皮层和真皮层构成，表皮层在外层，真皮层在内层，当真皮层被破坏后皮肤不会再生，这时需要进行皮肤移植，除了患者本人移植来的皮肤一般极难主长愈合。因此现在人工皮肤的开发研究也仅能用来治疗真皮尚存的情况，蚕丝还可以用作人工肌腱与韧带方面的研究。在丝素蛋白中导入带电化合物后～可加速其与钙、磷酸团的凝集，进一步将带有负电荷的羧磷灰石结晶中的基因紧密凝聚。其钙的凝集量比无处理的丝素蛋白有大幅度的增加，特别是导入磷酸基的丝素蛋白中钙的凝聚量比未处理的丝素蛋白高过10倍以上。可望用于开发人工肌腱与人工韧带。
（3）熔融纺甲壳素纳米晶须增强聚己内酯纤维：聚己内酯是1989年由Daicell化学公司开发出来的产品，由于其具有独特的生物相容性，生物降解性，以及良好的渗透性，使其在生物医用材料领域的应用极为广泛。但是因为PCL的力学性能比较低，作为心血管支架、人造骨板使用时，其在强度和硬度方面都达不到要求，严重影响了PCL的应用。甲壳素具有无毒、较好的生物相容性、生物降解性、抑菌、易成纤、成膜等特点，广泛应用于纺织、印染、造纸、生物工程、医药、食品、化工等领域。将甲壳素用盐酸水解在一定条件下可以制得甲壳素纳米晶须（chitin whisker，CW），CW本身具有很高的模量，其纵向模量和径向模量分别高达150GPa和15 GPa，CW作为增强相能在基体材料中形成三维网络结构，以提高材料的力学性能。因此，采用既具有良好增强效果，又与PCL一样拥有优良生物性能的CW来增强PCL，并引入了聚氧化乙烯（PEO）作为相溶剂，经比较CW/PCL体系与CW/PEO/PCL体系微观形貌及力学性能的差异后，选择了较优的CW/PCL体系进行了熔体的流变性能的测试，并以此为指导，通过熔融纺丝方法来制备CW/PCL共混纤维，相对于湿法纺丝以及静电纺丝，不使用有机溶剂，在保证纤维的生物相容性，生物降解性以及无毒性的前提下，增强了PCL的强度和硬度。最后将增强后的纤维用自制模具编织成血管支架，与纯PCL纤维支架进行力学性能的对比。通过研究，取得以下主要成果：甲壳素经盐酸溶液酸解后，得到长为200～600 nm、直径为25～50 nm的棒状纳米粒子。通过FESEM对纳米复合物的微观形貌分析，CW在CW/PCL体系中直接分散，且分散效果良好，在CW/PEO/PCL体系中CW被包裹于PEO小球中，CW发生团聚。通过力学分析，发现CW/PCL体系的力学性能要优于CW/PEO/PCL体系，且在CW/PCL中，当CW含量为6%时，力学性能达到最大值，屈服强度为26 MPa，弹性模量为474 MPa。通过TG分析，发现CW的添加会降低CW/PCL纳米复合物的热稳定性；熔融指数测试表明，在180℃下随着CW的增加，CW/PCL体系的熔融指数开始下降，当加入8%的CW时，其流动性能受到较大影响。静态流变测试表明，CW/PCL熔体属于假塑性流体，增加温度与增大剪切速率是类似的，都能使熔体的黏度下降，熔体的粘流活化能会因为剪切速率的增加而降低，因此，可以通过同时调节温度和剪切强度来达到调节熔体流动性的目的。CW含量的增加会使熔体的黏度上升，因此在纺丝时CW的含量不宜太高。动态流变测试表明，在180℃时，随着频率ω的升高而升高，但是两者在0～500 rad/s的范围内并没有相交，熔体表现为黏性响应。CW含量加入8%时，CW在PCL熔体内会产生团聚体。在低频区，CW因为氢键的作用能形成三维网络结构，当移向高频区时，这种作用减弱；以CW为增强填料，熔融纺丝法制备了CW/PCL共混初生纤维。通过对纺丝温度的研究，可知纺丝温度在180℃时最为适宜，温度过低会使纺丝熔体不均匀，温度过高会使PCL降解过快。通过对卷绕速度的研究可知，卷绕速度越高PCL的力学性能越好。通过对CW添加量的研究可知，当CW添加量为6%时，共混纤维的力学性能达到最佳值，断裂强度为2.63 cN/dtex，模量为9.24 cN/dtex，相比同成型条件的纯PCL纤维提高了70.7%和1.04倍。最后用所得力学性能最优的纤维制备了血管支架，并与纯PCL制备的血管支架进行了比较，其支架的径向抗压能力要优于纯PCL的支架，力学性能提高了75%。
（4）纳米纤维生物医学材料在整形美容外科中的应用：以仿生天然骨结构为出发点，采用两种不同的制备方案，获得了均具有较好的生物学和生物力学性能的骨修复材料。一种材料是由矿化的纳米纤维构建的仿生天然骨结构的骨修复材料，即利用静电纺丝技术纺成了纳米纤维沿轴取向并具有一定捻度的纱线，并利用机织的方法将纳米纱线编织成多层的织物，通过模拟体液对多层织物进行矿化后以构建织物增强的骨仿生材料。结果显示，在聚乳酸（PLA）和柞蚕丝素蛋白（TSF）质量比为9：1时，通过静电纺的方法能够制备连续的纱线，且纱线具均匀的细度和良好的力学性能。由上述纱线制备的多层纳米纤维织物的杨氏模量和拉伸断裂强度分别为417.65 MPa和180.36 MPa，织物矿化后显示了一个更高的压缩模量1082.54 MPa和压缩应力91.97 MPa。相关的生物学性能的研究显示了矿化前后的复合纳米纤维织物更有利于细胞的生长、增殖和功能性表达。另一种是由矿化的纳米纤维素晶须构建的骨修复材料，主要是通过静电自组装仿生矿化得到羧甲基化的纤维素纳米晶须（SCNW）/羟基磷灰石（HAP）复合粒子，并结合桑蚕丝素蛋白来制备密度和孔隙率呈梯度分布的多孔骨修复材料。结果显示，对纳米晶须表面的羧甲基化改性处理实现了在晶须表面对HAP的微观调控生长，壳聚糖（CS）调控共沉淀法生成的HAP晶体呈现弱的结晶态，具有较小的晶粒尺寸（平均尺寸30.2 nm），这与天然骨中的HAP尺寸（10～50 nm）相似。压缩性能显示，利用SCNW与HAP质量比为1：4的复合粒子与SF混合制备的梯度材料的压缩强度（142.68 MPa）和压缩模量（2013.27 MPa）与天然骨力学测试值相当。体外细胞培养结果表明，制备的SCNW/HAP-TSF（1：4）复合材料更有利于细胞的黏附、生长和增殖，以及细胞的分化和功能性表达。
（5）南京理工大学杨加志等学者于2020年2月7日公开了一项“利用闪爆技术制备改性细菌纤维素晶须的方法与流程”发明专利，以动态发酵得到细菌纤维素絮为原料，纤维素酶水解纯化后的细菌纤维素絮得到细菌纤维素晶须，再利用闪爆技术处理细菌纤维素晶须，控制闪爆温度、压力和时间，得到改性生物纤维晶须。本方法得到的改性细菌纤维素晶须不仅具备晶须所拥有的优良性能，还保留了生物纤维原有的良好生物亲和性、适应性、相容性、降解性等优点，提高了表面粗糙度，扩展了其在生物医学领域的应用。
（6）海洋生物质资源甲壳素晶须生物医用新材料的制备：利用甲壳素为原料，通过化学及力学方法提取甲壳素纳米晶须及纳米纤维，结合NaOH/尿素水溶剂体系溶解甲壳素，构建一系列甲壳素基功能材料。研究成果和制备程序为：以酸水解法制备的甲壳素纳米晶须作为力学增强相构建出生物相容的高强度纤维素/甲壳素晶须纳米复合膜；基于甲壳素晶须的pH响应行为，制备甲壳素晶须/海藻酸钠聚电解质复合凝胶，并证明它可促进成骨细胞的黏附和增殖；通过烷基化反应修饰甲壳素晶须构建出疏水性纳米材料，并证明它对植物油的增稠作用；通过表面阳离子化法制备部分脱乙酰化的甲壳素纳米纤维，利用其表面氨基的还原性原位合成金纳米粒子并证明它在葡萄糖检测中有潜在应用；利用NaOH/尿素溶剂体系直接制备甲壳素再生丝和无纺布，并证实它可促进家兔开放性创口愈合，是有前途的新型医用敷料，为海产品废弃物的“绿色”转化提供了新的思路和方法，符合可持续发展战略的要求。