8.7 生物医学晶须材料的最新技术和发展趋势
1）促进组织自我修复和再生的生物材料
根据Science最新发现：一种有望实现再生医学的方法是使用生物材料作为组织支架。将生物材料支架应用于组织工程中以改善细胞和生长因子移植已有20多年的历史。最近，可以促进组织自我修复和再生，而不需要细胞传递或其他疗法的生物材料已成为再生医学的潜在范例。
在大多数疾病和损伤中，影响细胞行为各方面的细胞外基质（ECM）遭到破坏、改变或丢失。涉及向这些区域输送细胞的再生医学方法产生的结果不尽如人意。病变的微环境既具有异常生化成分，又具有不同力学性能，与健康ECM不同。因此，当传递细胞，如干细胞，它们会接收到异常的ECM信号。即使传递细胞目的是调节免疫反应和募集内源性细胞，例如通过传递间充质干细胞（MSCs），浸润细胞也会暴露于病变的ECM中。
与细胞再生医学范例相比，如果设计得当，生物材料支架可以在病变组织中创建新微环境，该环境可以模仿原来健康的ECM并提供可以影响浸润细胞行为的线索，促进组织修复或再生。合成生物材料可以根据机械性能、结构和降解速率进行精确调整。相反，纯化的天然材料，如动物胶原蛋白和人纤维蛋白，已含有细胞黏附配体，易发生使细胞浸润和重构的蛋白质降解。通常将合成支架用作细胞和其他生物制剂的传递方式，或者由肽修饰以促进细胞浸润。然而，已将一些人工合成材料应用于单独设计支架的临床中以促使再生。合成支架注重结构、孔径和降解速率，是调节宿主反应和支持内源性修复的方法。到目前为止，大多数例子集中于在骨科和牙科中的应用。例如，纳米晶羟基磷灰石多孔硅胶基质已在欧洲应用于牙科中（随机临床研究包括NCT02613663、NCT03536260和NCT02507596）。虽然这些产品是可用的，因为将其归类为医疗设备（在批准之前，对临床研究可能有限制性要求），但通常很少且只有小规模（小于100例）的随机临床研究，这就难以真正评估产品之间的临床疗效或与护理标准进行比较。三维打印支架也成为计算机辅助设计的潜在选择。例如，制造的聚己内酯羟基磷灰石支架用于治疗40例患者的牙齿缺损（NCT03232788）。
对于骨科来说，大多数用于骨骼再生的合成支架都加入了一种在骨骼中发现的矿物质，即羟基磷灰石，以促进骨生成。然而，一种纯聚合物支架已经进入软骨修复的临床试验。与硫酸软骨素胶黏剂配合使用、应用于关节缺损的聚乙二醇（PEG）二丙烯酸酯支架充当了促进邻近骨微骨折释放的间充质干细胞软骨生长支架。有15例患者的磁共振成像显示组织填充增加，含水量降低，组织重组增加。与仅接受微骨折技术的对照组相比，报告的疼痛也减少了，但治疗组和对照组的膝关节功能相似。其他合成的纯聚合物支架也用于研究中，以便调节患者的组织修复。在临床前研究中，精确地控制生物材料孔隙大小影响了巨噬细胞反应和极化及随后用直径为40μm的空隙进行组织修复促进了再生的M2巨噬细胞表型及血管化，并与较小和较大孔相比，减少了纤维化。这促进了眼科植入物治疗青光眼的临床发展，以改善组织整合和减少纤维化（NCT02272569）。
另一种仅使用支架完全模仿原始ECM的方法利用了自然产生的去细胞化异种（来自另一种动物）或同种异体的（来自尸体）组织。脱细胞ECM支架在外科中的应用已持续了10多年，包括疝修补和糖尿病足溃疡的治疗，传统上被美国食品和药物管理局（FDA）作为510（k）医疗器械进行规范。去细胞化通常是通过使用去污剂来充分清除细胞碎片，使剩余的ECM随着宿主细胞的浸润和支架的重塑而降解，从而促进促重构和抗排斥反应。然而，完全清除所有细胞成分无法彻底实现，考虑到脱细胞猪心脏瓣膜的失败导致儿科患者死亡的原因是去细胞化不充分造成的，这仍然是制造现有产品和新产品时重要的安全顾虑。尽管如此，对于脱细胞生物材料用于多种形式的组织再生，包括完整的、可植入的ECM和可注射的ECM，无论是颗粒还是水凝胶仍正在研究。使用这种方法进行的临床前研究不断增多，各种临床研究主要使用现有的产品。使用组织特异性ECM源可以更全面地再现组织微环境。例如，根据FDA对人体细胞、组织和基于细胞和组织的产品（HCT/P）分类，脱细胞的人类神经产品可用于周围神经修复。尽管在大多数情况下，非组织特异性ECM支架会诱导组织重塑反应，但一些研究表明，组织特异性ECM支架可能在刺激祖细胞和组织再生方面具有优势。然而，要解决这一问题，需要进行体内研究，比较来自相同年龄和物种组织的ECM，并采用类似方法去除细胞。
2）使用非细胞生物材料支架的再生医学
包括脱细胞组织在内的生物材料，无论是合成的还是天然的，都能用于重建ECM和微环境，并影响组织重塑和修复的免疫反应。它们可以植入或注射在病变或损伤部位，以促进内源性细胞浸润和再生。体外细胞产生的脱细胞ECM也已经应用于再生医学，特别是血管移植。组织工程血管移植是利用同种异体平滑肌细胞植入聚乙醇酸管状支架上生成的。随着培养时间的推移和合成支架降解，细胞分泌出一种新的ECM，且脱细胞后，只保留基质移植物。该技术最初在狒狒血液透析动静脉通路模型和犬外周及冠状动脉旁路模型中进行了测试。在所有模型中，移植物被宿主细胞重新填充，并且大部分保持开放状态，该结果为将其移植到患者体内提供了支持。在血液透析患者中有望完成两个单臂Ⅱ期试验，促成了几个正在进行的临床试验。目前正在进行两项关键的血液透析通路随机对照Ⅲ期试验（NCT03183245，NCT026449410）和一项外周动脉疾病患者搭桥的单臂Ⅱ期试验（NCT02887859）。最近也报道了一种类似方法，使用在纤维蛋白凝胶中生长的人真皮成纤维细胞生成的脱细胞移植物，在狒狒血液透析通路模型中取得了较好的结果。
生物材料促进组织修复的关键作用模式是影响免疫反应，虽然还需要进一步研究，但已有研究表明，生物材料在影响巨噬细胞和T细胞的极化方面可以发挥重要作用，且这两种细胞之间存在较大的交叉作用。一项研究表明，T辅助性细胞是巨噬细胞极化到M2表型和脱细胞ECM支架促再生结果所必需的。考虑到免疫细胞交联的复杂性，即使是合成的生物材料和更纯化的天然材料也有可能影响巨噬细胞以外的细胞表型，从而刺激组织修复，但这还有待充分研究。众所周知，生物材料的位置可以在组织反应中发挥作用。例如，认为生物相容的PEG-透明质酸（HA）凝胶植入脂肪组织附近时会增加炎症反应。同样，硫酸化HA水凝胶在皮下注射时会导致有限的免疫应答，但在心肌注射时会形成肉芽肿（一团炎症组织）。这些研究强调了在免疫系统完全发挥作用的情况下研究生物材料支架的重要性，以及研究相关组织的生物相容性和修复反应的重要性。
鉴于生物材料支架与细胞再生医学相比具有许多优势，包括成本降低和更少的转化障碍，其未来的发展是有前景的。直接从动物或人体上合成或获得的生物材料可以大大降低成本。虽然在制造过程中需要细胞培养的生物材料可能无法避免高昂的成本，但它们仍然消除了人们对使用活体产品的担忧，并且可能易于终端杀菌，从而减少了安全方面的顾虑。虽然还需要更多的机制研究来更好地理解生物材料支架如何重建微环境、影响免疫系统和组织再生，但它们已准备好对患者产生即时影响，并代表了再生医学的另一种范例。
3）纳米TiO2在纳米医学中的诊疗特性研究
对纳米医学的适用性，这些纳米结构处于生物微环境时的生物分布、毒性、生物相容性、细胞黏附性以及内吞路径在其几何、尺寸和表面化学方面的研究；总结了为产生用于广泛生物医学应用的精细TiO2纳米平台而开发的后加工和表面化学方法；简要地讨论了在裸露和表面修饰的TiO2纳米材料在体外和体内给药后的生物学反应，以突出可能引起的细胞毒性和炎症；进一步描述了在体外和体内治疗、诊断性生物传感、组织再生和伤口愈合方面的最新研究成果，提供了启动下一代技术和尖端纳米器件的机会。
4）生物材料将向“半生命”的新型陶瓷材料方向发展
当代生物材料已处于实现重大突破的边缘，不远的将来，科学家有可能借助于生物材料设计和制造整个人体器官，生物医用材料和制品产业将发展成为21世纪世界经济的一个支柱产业。
由生物分子构成生物材料，再由生物材料构成生物部件。生物体内各种材料和部件有各自的生物功能。它们是“活”的，也是被整体生物控制的。生物材料中有的是结构材料，包括骨、牙等硬组织材料和肌肉、腱、皮肤等软组织；还有许多功能材料所构成的功能部件，如眼球晶状体是由晶状体蛋白包在上皮细胞组成的薄膜内而形成的无散射、无吸收、可连续变焦的广角透镜。在生物体内生长有不同功能的材料和部件，材料科学的发展方向之一是模拟这些生物材料制造人工材料。它们可以做生物部件的人工代替物，也可以在非医学领域中使用。前者如人工瓣膜、人工关节等；后者则有模拟生物黏合剂、模拟酶、模拟生物膜等。
5）诱导组织自修复与再生材料
研究能够诱导组织自修复与再生新型生物降解材料的设计与制备，材料的形态、孔度、降解速度等与组织自修复和再生过程的相互作用关系。
6）生物医用材料的表面修饰以及生物相容性研究
研究不同结构的生物医用材料表面修饰新方法以解决材料的生物相容性问题等。
7）纳米发动机
生物分子纳米发动机仅有一个病毒大小，由两部分组成：一部分用有机物充当发动机，另一部分用镍无机物充当螺旋桨，整台发动机长750nm，宽150nm。这台发动机由ATP（三磷酸腺苷）提供能量，由ATP合成酶驱动发动机运转。每加一次能量，纳米发动机可连续工作1 h。科学家高度评价此项科技成果，认为生物分子纳米发动机在医学领域将大有用武之地。例如，它可以充当一个“小护士”，巡视全身；还可以在体内充当一个“小药剂师”，解释细胞发出的化学信号，计算必要的剂量，在人体内直接分配药量等。
8）3D打印材料在生物医学领域的应用
3D打印技术已用于口腔修复体金属支架、种植体、各类导板、托槽及弓丝等的制作。3D打印试件的质量依赖于精确的数字化模型、适宜的打印材料及打印工艺。材料作为3D打印的物质基础，其种类、成分、状态等方面的不同，都将影响打印成品的精密度、机械性能等。现阶段打印材料的局限是制约3D打印技术发展的最主要因素。需加强对应用于生物医学领域的3D打印金属、高分子、陶瓷以及生物活性材料等四大类材料的研究和应用。