肺 结 核
病史摘
要
患者，男性，45岁，诉咳嗽、咳痰1个月。患者于1个月前无明显诱因下出现咳嗽，多为阵发性，以夜间为剧，痰色白，量少，伴盗汗，且有午后低热，体温在37.5℃左右。平素健康状况良好，无高血压、糖尿病、心脏病及慢性支气管炎病史。无药物过敏史。吸烟20包年，无饮酒嗜好。父母体健，家中无遗传及传染性疾病史。
体格检查：T 37.7℃；咽部无充血，扁桃体无肿大；R 20次/分，两肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音；心率76次/分，律齐，腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿，病理征未引出。
辅助检查：血常规正常，胸部CT示两肺上叶斑片状阴影，右肺下叶背段空洞形成（图1—3）。
图 1—3 右肺下叶背段见约2.9 cm×2.7 cm空洞影
病例分析
1. 初步诊断 患者为中年男性，既往体健，主要症状为咳嗽，咳痰，午后低热。胸部CT示两肺上叶斑片状阴影，右肺下叶空洞形成。根据临床症状及影像资料，应考虑肺脓肿、肺结核等疾病。
2. 进一步检查 血沉79 mm/h（正常值0~15 mm/h），γ干扰素释放试验（interferon—γ release assays， IGRAs）120 pg/ml（正常值＜14 pg/ml），痰涂片抗酸杆菌（+），以上结果均支持继发性肺结核的诊断。
3. 治疗 嘱患者戒烟，给予2HRZE/4HR方案抗结核治疗。具体用药方法，强化期：异烟肼（H）300 mg/次， 每天1次，口服；利福平（R）600 mg/次， 每天1次，口服；乙胺丁醇（E）750 mg/次， 每天1次，口服；吡嗪酰胺（Z）500 mg/次， 每天3次，口服；共2个月。巩固期：异烟肼300 mg/次， 每天1次，口服；利福平600 mg/次， 每天1次，口服；共4个月。抗结核治疗2周后患者咳嗽、咳痰症状减轻；1个月后症状消失；痰涂片转阴，治疗6个月末复查胸部CT示右肺上叶少量纤维化病灶，左肺上叶斑片状阴影吸收，右肺下叶背段空洞关闭，痰菌阴性，抗结核疗程结束。
4. 随访 患者疗程结束后，无明显不适症状，第一次随访时间为治疗结束后第3个月，随访内容为复查胸部CT，2次痰浓缩抗酸杆菌涂片和1次痰结核菌培养。患者胸部CT示右肺上叶少量纤维化病灶较前相仿，痰涂片和培养均阴性。第二次、第三次随访为疗程结束后第6个月、1年，复查胸部CT均为右肺上叶少量纤维化病灶，与前相仿。目前患者一般情况好，嘱其每1~2年随访一次。
思路拓展
1. 病史询问
（1） 本例患者的症状以咳嗽、咳痰伴午后低热为主。询问病史时还应包括有无乏力、咯血、盗汗、体重减轻、食欲不振、胸痛、肩背痛、胸闷、气促等，对女性还应了解有无月经不调、闭经等症状。
（2） 应询问患者有无结核病史，要了解其发病时间、结核菌检查结果，以及使用抗结核药物种类、剂量、疗程及在化疗过程中有无皮疹、肝肾功能损害、耳毒性等药物不良反应。应仔细询问家庭或工作环境，有无与活动性肺结核患者的接触史。对于儿童，还应追问有无卡介苗（BCG）接种史。如无BCG接种史，3个月内婴儿结核菌素纯化蛋白衍生物（PPD）试验阳性，14岁以内儿童强阳性，以及近期结核菌素试验转阳提示体内有结核菌感染并有活动性结核病。
（3） 生活不规律、营养不良、吸烟、吸毒、注射违禁药物及过度劳累常为结核病的诱因，免疫功能紊乱或缺陷如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染、糖尿病、风湿免疫性疾病需长期服用激素者，以及器官移植后接受免疫治疗可增加结核易感性。应详细询问患者有无类似病史。此外，与结核病患者接触的医务人员为高发人群。
2. 肺结核病诊断方法
（1） 影像学检查：若患者咳嗽、咳痰症状超过2周，或伴咯血，或有其他结核中毒症状如低热、乏力、盗汗等，应常规行胸部X线检查。形态上可表现为渗出性、增殖性、干酪样、空洞性病灶，以及纤维化病灶、钙化。胸片检查能够发现大部分肺结核病灶，但仍有漏诊及误诊，胸部CT更加清晰显示各类型肺结核不同时期的病变特点。
（2） 当影像学检查发现肺部病灶疑似结核时，可采用PPD试验、痰找抗酸杆菌涂片镜检、痰分枝杆菌培养以及γ干扰素释放试验（IGRAs）检查。
PPD试验结果判读：皮内注射0.1 ml， 48~72小时后，将皮试反应出现的硬结作为判定标准：阴性反应为无硬结或硬结的平均直径＜5 mm，阳性反应为硬结平均直径≥5 mm。硬结直径为5~9 mm时，判定为一般阳性反应，用“+”表示。10~19 mm则判为中度阳性反应，用“++”表示。20 mm或20 mm以上（儿童15 mm或以上），或虽然不足20 mm，但出现水疱、出血、坏死或淋巴管炎任一表现均为强阳性反应，用“+++”表示。
痰涂片抗酸染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区分是结核分枝杆菌还是非结核分枝杆菌。由于我国非结核分枝杆菌病发病率低，故检出抗酸杆菌对诊断结核病有极重要的意义。而痰分离培养法灵敏度高于涂片镜检法，可直接获得菌落，便于与非结核分枝杆菌鉴别，是结核病诊断金标准。但痰涂片阴性不能排除肺结核。
IGRAs是提示结核分枝杆菌感染的一种新型的免疫诊断技术，其原理是检测结核分枝杆菌特异性抗原刺激T细胞产生的γ干扰素，以判断是否存在结核分枝杆菌的感染。目前认为IGRAs是诊断结核感染的一种新方法，IGRAs对疑似结核病患者具有辅助诊断作用，IGRAs阳性提示有结核感染，但不能区分活动性结核病和潜伏感染；其阴性结果对排除结核分枝杆菌感染有较大帮助；IGRAs在HIV感染人群中筛查结核分枝杆菌潜伏感染，其敏感度优于PPD试验。
（3） 介入诊断：是指用纤维支气管镜、胸腔镜、纵隔镜，经皮肺穿刺活检、胸膜活检等技术。特别是纤维支气管镜检查意义重大，因为一些患者无痰或留痰的方法不正确，一时无法确诊，通过这种检查，不但有可能取得阳性结果，还可观察是否存在支气管内膜结核，有无造成管口堵塞等，为选择治疗方案提供帮助。
3. 肺结核诊断标准
（1） 菌阳肺结核：对所有患者，应同时做痰直接涂片和分离培养两种方法。直接涂片法简单、快速，但敏感度不高，结核菌分离培养法可直接获得菌落，便于与非结核分枝杆菌鉴别，是结核病诊断金标准。
（2） 菌阴肺结核：是指三次痰涂片及一次培养均为阴性的肺结核，其诊断标准为：① 典型肺结核临床症状和胸部Ｘ线表现。② 抗结核治疗有效。③ 临床可排除非结核性肺部疾患。④ PPD（5 IU）强阳性或血清抗结核抗体阳性。⑤ 痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。⑥ 肺外组织病理证实结核病变。⑦ 支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid， BALF）检出抗酸杆菌。⑧ 支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备1~6项中3项或7~8条中任何1项即可确诊。
（3） 肺结核活动性判定：① 具有典型结核病中毒症状。② 胸部影像学检查可发现渗出、增殖、干酪、空洞样病灶其中一种或数种，或只见纤维增生性病变。③ PPD试验强阳性，或血沉增快，或痰抗酸杆菌聚合酶链反应（polymerase chain reaction， PCR）阳性（定量PCR≥102拷贝/ml）。具备以上三点提示为活动性肺结核。
4. 结核病分类
（1） 原发性肺结核（Ⅰ型）：包括原发综合征及胸内淋巴结结核。
（2） 血行播散型肺结核（Ⅱ型）：包括急性血行播散型肺结核及亚急性、慢性血行播散型肺结核。
（3） 继发性肺结核（Ⅲ型）：可以出现以增殖、浸润、干酪、空洞为主的多种病理改变。
（4） 结核性胸膜炎（Ⅳ型）：包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。
（5） 其他肺外结核（Ⅴ型）：按部位及脏器命名如肾结核、骨结核等。
5. 肺结核化疗原则及方案 肺结核化疗目的是控制结核分枝杆菌在人群中的传播，即控制传染源，达到痰菌迅速阴转失去传染性。必须遵循早期、联合、规律、适量、全程的治疗原则。目前我国采取以DOTS（直接督导下的短程化疗）和全程管理（定期送取药物，定期家访）相结合的管理方式控制肺结核。
抗结核方案的选择分为初治和复治两种。有下列情况之一者谓初治：① 尚未开始抗结核治疗。② 正进行标准化疗方案而未满疗程。③ 不规则化疗未满1个月。
有下列情况之一者为复治：① 初治失败。② 规则用药满疗程后痰菌又转阳性。③ 不规律化疗超过1个月。④ 慢性排菌的患者。
（1） 初治菌阳肺结核化疗方案：2HRZE/4HR。① 强化期：异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）每日1次，吡嗪酰胺（Z） 每日3次，共2个月。② 巩固期：异烟肼、利福平每日1次，共4个月。治疗2个月痰抗酸杆菌涂片仍阳性者，继续原方案再治疗1个月。
（2） 初治菌阴肺结核化疗方案：2HRZ/4HR。① 强化期：异烟肼、利福平每日1次，吡嗪酰胺（Z）每日3次，共2个月。② 巩固期：异烟肼、利福平每日1次，共4个月。如出现治疗2个月痰抗酸杆菌涂片阳性者，在原方案基础上加乙胺丁醇再治疗1个月，巩固期也需要加乙胺丁醇治疗4个月。
（3） 复治涂阳肺结核化疗方案：3HRZES/6HRE。① 强化期：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素（S）每日1次，吡嗪酰胺（Z） 每日3次，共3个月。② 巩固期：异烟肼、利福平、乙胺丁醇每日1次，共6个月。
（4） 结核性胸膜炎化疗方案：2HRZE/7HRE。① 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，每日1次，共2个月。② 巩固期：异烟肼、利福平、乙胺丁醇每日1次，共7个月。
（5） 预防性化疗：对已感染结核菌尚未发病的人群，预防性地抗结核治疗称为预防性化疗。建议在以下人群中采用： ① HIV感染者，以及有HIV感染危险因素、怀疑为HIV感染者。② 与新发的肺结核患者密切接触且PPD试验强阳性的少年儿童。③ PPD试验阳性，长期服用激素或免疫抑制剂、白血病、糖尿病、硅沉着患者或胃切除术后者。④ 35岁以下、PPD试验15 mm以上阳性的高危人群，如新入伍士兵、接触结核病的青年医务人员等。
预防性化疗方案：成人异烟肼每日300 mg，顿服；儿童5~10 mg/kg（总量不超过300 mg），顿服，疗程6~12个月为宜。
6. 特殊人群用药
（1） 老年患者：如果老年人既往体健，肝肾功能正常，可采取标准化方案治疗。其他情况应采取个体化方案。分为以下几种：① 肝功能异常，肾功能正常：原则上选用肝毒性小、经肾脏排泄为主的药品，如乙胺丁醇或左氧氟沙星，不用吡嗪酰胺。② 肾功能异常，肝功能正常：尽可能避免使用对肾损害的药物，如氨基糖苷类、喹诺酮类，慎用乙胺丁醇。如必须使用左氧氟沙星、乙胺丁醇，要适当减量；建议根据患者的内生肌酐清除率计算药物剂量。③ 对贫血、低蛋白血症、营养不良者所选药物的剂量要偏低，同时必须采取措施纠正贫血和营养不良，有条件时要监测血药浓度。
（2） 妊娠期用药：妊娠前3个月发现肺结核时，需综合评估孕妇病情，权衡利弊后做出合适的处理。孕妇病情较重如存在血行播散型肺结核、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎或肺内病变较重，必须在妊娠3个月内抗结核治疗者，最好劝其终止妊娠。如孕妇病情轻、不排菌、结核中毒症状不明显，并能坚持妊娠3个月以后开始抗结核者，应告知患者及家属抗结核过程中可能出现畸胎甚至死胎等危险，取得患者及家属同意并签署知情同意书，可使用美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）分类风险B和C类一线药品乙胺丁醇（B类）、异烟肼（C类）、利福平（C类）、吡嗪酰胺（C类）。妊娠3个月后发现肺结核时，此时使用抗结核药物对胎儿影响较妊娠前3个月相对较小，但仍需告知患者及家属抗结核风险并签署知情同意书。如选择终止妊娠，可考虑行中期引产。(https://www.daowen.com)
如在肺结核治疗期间发现妊娠，考虑在胎儿成型过程的前3个月为敏感期，可能已服用对胎儿有影响的药物，建议终止妊娠。
（3） 哺乳期用药：目前多数学者认为由于抗结核药物的潜在不良反应，多数药物能从乳汁分泌，为避免母婴之间传播，建议暂停哺乳，婴儿采取人工喂养。
（4） 儿童肺结核用药：儿童结核治疗原则与成人大致相同，需遵循早期、联合、规律、适量、全程的原则。在抗结核药物使用过程中如联合使用异烟肼、利福平，二者剂量每日均应＜10 mg/kg，吡嗪酰胺常用剂量为每日20~30 mg/kg。慎用氨基糖苷类、喹诺酮类及乙胺丁醇，以减少对儿童听力、肾功能、软骨发育及视神经发育的影响，如使用上述药物时，必须按体重计算出药物剂量，以达到治疗效果浓度并减少不良反应发生，链霉素使用剂量为每日15~20 mg/kg，乙胺丁醇每日15~25 mg/kg。
7. 用药指导 患者应按医嘱坚持全疗程服药。一般疗程需6个月或更久，何时停药应由医生根据病情、胸部影像、痰菌检查结果而定，切忌随便停药或改变药量。大部分化疗药物为每日1次、顿服，而吡嗪酰胺为每日3次口服，利福喷汀为每周2次。患者有时会记错，特别是老年和青少年患者，家属应注意提醒。利福平应于清晨空腹时服用，还应告知患者：因利福平胶囊内含鲜红色或暗红色的结晶性粉末，服药后患者大小便、痰液、泪液呈橘红色属正常现象。
8. 常见不良反应及处理
（1） 药物性肝损伤：是指在使用抗结核药物过程中，丙氨酸转氨酶（ALT）＞2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素＞2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项＞2倍ULN。发生肝损伤的相关危险因素有：① 老年人，可能与高龄、营养不良、药物代谢功能减退有关。② 酗酒，大量饮酒会加重药物性肝损伤，饮酒量越大，发生肝损伤概率越高，可增高2~4倍。③ 合并肝炎：乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，也是结核病的易感人群，有报道称接受抗结核治疗的乙型病毒性肝炎患者，有24%患者的血清转氨酶超过2倍ULN，而20%丙型病毒性肝炎患者血清转氨酶超过2倍ULN。④ 营养不良。⑤ HIV感染。⑥ 遗传易感因素。初次使用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5天至2个月，临床表现无特异性，可以为无症状性肝酶升高，也可以为肝炎性表现甚至肝衰竭。轻者可有腹胀、食欲不振、恶心，重症除消化道症状外还出现如发热、皮肤巩膜黄染、尿色加深等黄疸表现。
（2） 胃肠道反应： 应排除因肝损害所致的恶心、呕吐、腹部不适等症状，一般症状较轻，无需特殊处理。但当出现胃炎、胃出血等严重反应时，需停用可疑抗结核药物，必要时住院治疗。
（3） 过敏反应：临床最常遇到的过敏反应为抗结核药物所致的皮肤瘙痒、皮疹，各种抗结核药物均可发生。轻者仅需对症、抗过敏治疗，避免食用易引起过敏的食物；如症状不好转，应停服可疑抗结核药物，必要时皮肤科门诊就诊。另外利福平还可以引起鼻塞、喷嚏、头痛、畏寒、发热及全身疼痛不适等流感样症状，患者常误以为得了“感冒”，自行买感冒药或者让医生开具感冒药，以致延误病情。
9. 非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）肺病 该疾病虽然不是肺结核，但与肺结核密切相关，故在此做一简述。
若患者痰涂片抗酸杆菌阳性，痰培养结果为非结核分枝杆菌，此时应诊断为非结核分枝杆菌感染。非结核分枝杆菌是指人型、牛型结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的抗酸染色阳性的分枝杆菌群。常见非结核分枝杆菌包括鸟复合或鸟—胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、苏加尔分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌等。尚未发现动物传染给人，以及人与人之间传播的证据。现在普遍认为：人可从环境中感染非结核分枝杆菌而致病，水和土壤是重要的传播途径。非结核分枝杆菌肺病临床表现与肺结核病相似，多数人发病缓慢，可有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气促、盗汗、低热、乏力、消瘦和萎靡不振等症状。诊断标准：具有呼吸系统症状和（或）全身症状，经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可做出非结核分枝杆菌肺病的诊断：
（1） 痰非结核分枝杆菌培养2次均为同一致病菌。
（2） BALF中非结核分枝杆菌培养阳性1次，阳性度为（++）以上。
（3） BALF中非结核分枝杆菌培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为（++）以上。
（4） 经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且非结核分枝杆菌培养阳性。
（5） 肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且痰标本和（或）BALF中非结核分枝杆菌培养阳性≥1次。
非结核分枝杆菌肺病的治疗：目前尚无特异高效的抗非结核分枝杆菌药物，故非结核分枝杆菌肺病的化疗仍使用抗结核药物，但现大多数非结核分枝杆菌对常用的抗分枝杆菌药物耐药，治疗效果不佳。所以制定非结核分枝杆菌病的治疗方案时，应尽可能根据药敏试验结果和用药史，选择5~6种药物联合治疗。强化期6~12个月，巩固期12~18个月，在非结核分枝杆菌培养结果阴转后继续治疗12个月以上。针对不同菌型可加用新的药物如喹诺酮类、新大环内酯类、氨基糖苷类、替加环素、利奈唑胺等。
疗效不佳原因与对策
肺结核疗效不佳或治疗失败，主要考虑以下几个方面原因：
（1） 由于抗结核疗程较长，患者住院期间由护士督导服药，而出院后无人督导，经常会出现漏服；也有患者认为自己的症状消失，以为肺结核已痊愈，自行停药。针对以上原因，建议在患者服用抗结核药物前，系统地告知患者病情、治疗方案及如不规律治疗可能会造成疾病加重、耐药等后果，患者服药期间推行全面督导、强化期督导或全程管理方法，确保患者坚持规律用药和完成疗程。
（2） 少数患者在抗结核过程中出现药物不良反应，而在针对药物不良反应治疗时花费较多，当重新抗结核治疗时，一些患者觉得如果再出现不良反应，又要花费一笔费用，拒绝继续治疗。
（3） 慢性疾病、恶性肿瘤合并肺结核治疗时，由于基础疾病导致患者营养不良、免疫功能紊乱等情况，均会影响抗结核治疗效果。因此在制定抗结核方案时，需充分考虑患者营养状态、药物生物学机制，制订出合理的个体化化疗方案，减少抗结核过程中的不良反应。
（4） 耐药菌感染：目前耐药结核菌的蔓延是导致全球肺结核病情急剧上升的主要原因之一，耐药结核菌对常规抗结核药物耐药，也会导致抗结核治疗的失败。防止耐药性发生的对策有：① 用药前需做药敏试验，药敏结果出来前可经验性治疗，待药敏报告后再适当调整。② 联合用药方案要合理，一般选用4种或4种以上抗结核药物联合应用。③ 用药时间充足、规律服药。
转诊建议
大部分肺结核患者，经规范化抗结核治疗后症状减轻或消失，痰菌转阴。但少数患者在服药期间出现咳嗽、咳痰症状加重，甚至出现咯血；或出现腹胀、食欲不振、恶心、皮肤巩膜黄染、尿色加深、皮疹等症状，建议转到上级医院诊治。
自我监测
结核患者在抗结核治疗过程中，也可以自我监测体重变化，咳嗽、咳痰症状有无好转，有无出现咯血、胸闷、气促、发热、盗汗等，服药期间注意有无恶心、呕吐、皮肤瘙痒等症状，如有以上情况，需及时到医院就诊。
生活指导
1. 患者教育 结核病的主要传染源是排菌的患者（痰液查到结核杆菌），因此患者不要随地吐痰；咳嗽、打喷嚏时应轻捂口鼻，不要面对他人；出门应戴口罩，养成良好的卫生生活习惯。
2. 家庭隔离 居家治疗的患者，在隔离期内应限制在一定范围内活动，不宜去公共场所。尽量做到患者不与家人同桌共餐，结核患者最好有单独卧室，通风良好，光线充足。患者使用过的器皿、用具可以煮沸消毒，患者用过的书籍可在太阳下暴晒，衣被需经常清洗并暴晒，均可达到杀死结核杆菌目的。
3. 饮食 结核患者饮食无明显禁忌，总体原则为进食高热量、高蛋白质、高维生素食物，如鱼、瘦肉、蛋、牛奶、豆制品、蔬菜、水果等，减少辛辣、过咸、刺激性食物摄入。
4. 工作与学习 当发现有严重的活动性肺结核时，应停止工作，学生应休学。在校学生若连续3个月痰菌阴性，无明显全身症状，专科医生出具病情诊断证明，经学校有关部门讨论同意后方可入学。一般患者当痰菌阴转、传染性消失，且无明显全身症状，仅有轻微咳嗽时可恢复工作。
5. 结核病的预防 新生儿应及时接种卡介苗。所有的人均应生活规律，避免长期超负荷工作、长期精神紧张；注意均衡饮食：戒烟、限酒；避免偏食和因为减肥所致的营养不良；注意适当锻炼。
（赵开顺）
参考文献
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