糖尿病肾病
病史摘要
患者，男性，48岁，主诉：口干、多饮、多食、多尿7年。当时无排尿困难，无尿路刺激症状。曾外院查血糖增高（具体不详），诊断为2型糖尿病，曾口服消渴丸、格列齐特（达美康）、二甲双胍等药物治疗，平素监测血糖较少，控制情况欠佳。
3年前门诊随访发现蛋白尿（—）或（±），视物模糊，未引起重视，之后下肢间断出现水肿，夜尿增多，双足趾发麻，因血糖高开始使用胰岛素治疗。3天前因下肢水肿加重且右小足趾局部发黑来门诊就诊，尿常规示：尿蛋白（+++）、尿糖（+），空腹血糖10.5 mmol/L，肌酐130 μ mol/L，门诊收住院。
既往史：否认“冠心病、慢性肾炎、原发性高血压”病史。否认“病毒性肝炎、肺结核”等传染病病史。否认有药物及食物过敏史。否认家族性遗传性疾患史。
体格检查：T 37.0℃，P 80次/分，R 16次/分，BP 180/90 mmHg。神志清，双侧眼睑无水肿，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射稍迟钝，视力下降。双肺呼吸音清，心率80次/分，律齐，膀胱无膨胀，双肾区无叩击痛，移动性浊音阳性，四肢肌力、肌张力正常，双下肢水肿，右小足趾局部发黑，无渗出，双足背动脉搏动减弱。
辅助检查：尿常规［尿蛋白（+++）、红细胞 2/HP 、白细胞0/HP］、24小时尿蛋白5.5 g、血白蛋白（Alb） 27 g/L、球蛋白（Glb）36 g/L、三酰甘油（甘油三酯，TG）2.3 mmol/L、胆固醇（Ch） 5.7 mmol/L、肌酐（Scr）130 μ mol/L，eGFR68 ml/min、血糖（Glu）10.5 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c） 8.7%。
病例分析
1. 初步诊断 2型糖尿病，糖尿病肾病。
患者，男性，48岁，口干、多饮、多食、多尿7年，平时口服降血糖药，故“2型糖尿病”诊断明确。血糖控制欠佳，3年前发现蛋白尿（-）或（±），下肢间断出现水肿。3天前因下肢水肿加重就诊，尿常规示：尿蛋白（+++）、尿糖（+），24小时尿蛋白5.5 g，空腹血糖10.5 mmol/l，血白蛋白（Alb） 27 g/L，三酰甘油（TG）2.3 mmol/L，胆固醇（Ch）5.7 mmol/L。结合患者糖尿病病史较长，合并大量蛋白尿，无血尿，考虑“糖尿病肾病”可能。
2. 进一步检查与诊断 查甲状腺功能、肿瘤标志物、乙肝及丙肝血清学检查、抗核抗体（ANA）、盐水可提取核抗原抗体（ENA）、抗心磷脂抗体（ACA）、抗双链DNA（dsDNA）、抗中性粒细胞质抗体（ANCA）均正常，血免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4）均正常，血、尿蛋白电泳均正常。 眼底检查：毛细血管瘤形成，眼底少量出血；B超示肾脏大小正常，皮质回声稍增强。继发性疾病检查结果均阴性，眼底有微血管瘤，故“糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变”诊断明确。肌酐（Scr）130 μ mol/L，eGFR 68 ml/min，“慢性肾功能不全CKD3期” 诊断成立。3年前双足趾发麻，3天前因右小足趾局部发黑来门诊，无渗出，双足背动脉搏动减弱。“糖尿病足”诊断成立。最后诊断：2型糖尿病，糖尿病肾病，慢性肾功能不全，CKD3期，糖尿病足，糖尿病视网膜病变。
3.治疗 适当休息，限水钠摄入，给予优质低蛋白质每日0.6 g/kg饮食，控制血糖（短效胰岛素），控制血压（ACEI/ARB），羟苯磺酸钙（可元）、前列地尔（凯时）改善微循环，阿拓莫兰抗氧化，间断给予利尿剂及白蛋白利尿消肿，患者水肿减退，双足趾发黑减轻。
4. 随访 患者监测血糖正常，每3个月随访肾功能，酌情进行眼底检查，病情稳定。
思路拓展
1. 微量白蛋白尿（MAU）检测的临床意义 微量白蛋白尿，指尿白蛋白尿排泄率（AER）在每分钟20~200 μ g（24小时30~300 mg）或清洁中段晨尿白蛋白/肌酐比（ACR）在10~25 mg/mmol。
表 4—2 微量白蛋白尿和显性蛋白尿的特征
微量白蛋白尿是临床诊断糖尿病肾病的早期线索，对于尽早指导治疗实用性强，它还与糖尿病的多种并发症有关，包括高血压、胆固醇和纤维蛋白原水平升高、动脉粥样硬化和心血管并发症等。因此微量白蛋白尿又能反映糖尿病患者大血管和微血管病变的广泛性。
影响尿白蛋白的因素很多，如代谢紊乱（酮血症、高血糖）和血流动力学因素（体育运动、蛋白质摄入、利尿剂使用、尿路感染）等。因此推荐以3次检测结果作为确诊依据，且尿样均应取自晨尿。
图 4—3 微量蛋白尿的筛查流程
2.在糖尿病患者中筛查糖尿病肾病的方法 美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南规定：糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病的筛查。1型糖尿病在确诊5年后进行初筛。新诊断的1型糖尿病患者常有急性代谢紊乱所致的暂时性白蛋白尿增多，但血糖控制后尿白蛋白水平回到正常。2型糖尿病患者在确诊之前的平均血糖增高时间为8年，因而对2型糖尿病患者，确诊时即开始筛查糖尿病肾病是十分必要的。筛查内容包括检测随机尿白蛋白/肌酐比（ACR）和血清肌酐，并估算肾小球滤过率等。
3. 糖尿病肾病的诊断 大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病视网膜病变，或1型糖尿病病程超过10年且出现微量白蛋白尿时大多可诊断为糖尿病肾病。但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾病：① 无糖尿病视网膜病变。② GFR很低或迅速下降。③ 蛋白尿急剧增多或肾病综合征。④ 顽固性高血压。⑤ 尿沉渣活动表现。⑥ 其他系统性疾病的症状或体征。⑦ 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体1阻断剂（ARB）开始治疗2~3个月内下降30%。
4. 糖尿病肾病分期（以下为1型糖尿病肾病分期，2型糖尿病肾病分期作为参考）
（1） 1期： 在糖尿病临床表现后出现。肾脏血流量及肾小球滤过率（GFR）增加50%，肾小球及肾小管肥大。偶可检测到短暂的微量白蛋白尿。高血压在1型糖尿病早期较少，但2型糖尿病起病初即较为常见。
（2） 2期： 主要表现为微量白蛋白尿（24小时尿蛋白＞30 mg）。GFR可偏高或在正常范围内。肾脏病理表现为肾小球及肾小管基底膜增厚，系膜基质增生。合并其他微血管病变的患者更易出现微量白蛋白尿。
（3） 3期： 显性肾脏病时期。可检测到蛋白尿（24小时尿蛋白＞500 mg）及大量白蛋白尿（24小时尿蛋白＞300 mg）。GFR开始出现下降，但血清肌酐水平仍维持正常。1型糖尿病患者可出现高血压，较2型糖尿病更为严重。肾活检主要表现为弥漫性或结节样（K—W结节）肾小球硬化，入球及出球小动脉透明变性。进展性小管间质纤维化与肾功能减退密切相关。
（4） 4期： 糖尿病肾病晚期。表现为大量蛋白尿（24小时尿蛋白＞3.5 g）、高血压、肾功能进行性下降，进入终末期肾病。
5. 糖尿病肾病的治疗 糖尿病肾病的治疗应是综合性的治疗，主要包括以下几个方面：① 控制血糖。② 控制血压。③ 降脂治疗。④ 饮食治疗。⑤ 终末期肾病的替代治疗。⑥ 肾移植或胰肾联合移植。
6. 糖尿病肾病患者控制血糖的方法 糖尿病治疗的靶目标值为空腹血糖3.9~7.2 mmol/L，随机血糖≤10.0 mmol/L，糖化血红蛋白（Hb A1c）7%（年纪大的患者可适当放宽）。临床常用的口服降糖药包括磺脲类、噻唑烷二酮类、α葡萄糖苷酶抑制剂等。对于肾功能正常的患者，降糖药的使用主要根据患者胰岛功能、血糖增高的特点以及是否存在肥胖来选择。当出现肾功能异常时，应选用较少经肾排泄的药物或胰岛素治疗，避免使用磺脲类和双胍类药物。无论采取何种治疗方案，血糖控制一定要注意个体化，避免低血糖的发生。
图 4—4 不同肾功能时期部分降糖药物的调整
7. 糖尿病肾病患者控制血压的方法 有高血压的糖尿病和慢性肾脏病（CKD）1~4期患者应首选使用ACEI或ARB 治疗，血压控制目标值在130/80 mmHg以下。应用ACEI、ARB过程中，特别是肾功能下降的患者，应注意观察血清肌酐、血清钾及血容量的变化。当血压控制不良时，可加用钙离子拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂、利尿剂等。
β受体阻滞剂和利尿剂因其潜在的致糖代谢紊乱的可能性，不主张纳入糖尿病肾病的一线用药，除非合并心动过速、明显水肿等特殊情况，应用时需权衡利弊。
8. 糖尿病肾病患者的降脂治疗 糖尿病患者常有脂代谢紊乱，表现为血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和载脂蛋白B（ApoB）升高，高密度脂蛋白和ApoA1降低或正常，糖尿病肾病时上述异常更明显。
美国糖尿病及慢性肾病临床实践指南推荐：
（1） 糖尿病并发CKD1~4期患者LDL—C目标值应低于1 000 mg/L（2.6 mmol/L），治疗目标是使其降到700 mg/L（1.8 mmol/L）以下。
（2） 慢性肾病CKD1~4期患者LDL—C＞1 000 mg/L时应开始他汀类药物治疗。研究证实他汀类药物可有效降低LDL—C水平，从而降低糖尿病并发慢性肾病（CKD）1~3期患者的心血管风险。
（3） 无心血管疾病的2型糖尿病血液透析患者不推荐常规使用他汀类药物治疗。使用他汀类药物，除非患者出现临床症状或本身有肌病、基础肝功能异常，或同时服用其他增加他汀类药物不良反应的药物， 一般不需常规监测肝功能和肌酶。(https://www.daowen.com)
9. 诊疗过程中应注意的问题
（1） 糖尿病肾病早期出现微量蛋白尿时就要引起重视：糖尿病肾病是一种进展性疾病，早期的病变是可逆的，进入到Ⅳ期后，肾脏病变则为不可逆性损害，因此早期的预防及治疗对减少糖尿病肾病的发生、减缓慢性肾功能不全的进展有着重要的临床意义。糖尿病肾病的治疗主要分为三个阶段：一级预防，即防止从正常白蛋白尿进展到微量白蛋白尿；二级预防，即阻止微量白蛋白尿进展到临床肾病阶段；三级预防，即阻抑临床肾病阶段到终末期肾病（ESRD）阶段。在这三个阶段中，第一阶段尤其重要。
（2） 糖尿病肾病患者只关注血糖是不对的：糖尿病肾病往往合并糖尿病的其他并发症，应仔细鉴别。如糖尿病自主神经病变可引起一系列表现，胃轻瘫导致恶心、呕吐；外周神经病变引起四肢感觉异常；直立性低血压等，出现这些情况要及时给予治疗。如给予多潘立酮片（吗丁啉）、维生素B1、维生素B12等。
（3） 胰岛素不能在口服降糖药物对血糖控制效果不佳时才开始使用：糖尿病患者使用口服降糖药血糖控制不满意或肾功能明显受损时，可应用胰岛素治疗。胰岛素强化治疗可以减少糖尿病患者尿蛋白，减缓肾小球滤过率的下降。很多患者认为等口服降糖药物控制血糖效果不佳时再使用胰岛素治疗的想法是不正确的。
（4） 氯沙坦等药物除降低血压外还有降蛋白尿等作用：糖尿病患者一旦出现微量蛋白尿，无论是否伴高血压，均应采用ACEI（ARB）药物，氯沙坦属于ARB类药物。但在妊娠期间禁用ACEI和ARB。
（5） 糖尿病患者进行CT检查时要综合考虑：糖尿病是药物肾毒性的重要危险因素，尤其对造影剂、非甾体类抗炎药［如布洛芬（芬必得）、双氯芬酸二乙胺（扶他林）、塞来昔布（西乐葆）等］和氨基糖苷类抗生素等，临床上要尽量避免应用这些药物。
如需要CT检查，首先考虑做平扫。如病情需要做增强CT时，建议选用非离子型等渗造影剂如威视派克，根据肾功能情况调整造影剂剂量，一般推荐最大剂量Vmax（ml）为患者体重（kg）×5 ml/肌酐值（mg/dl），最好72小时内不要重复检查，检查前后要充分水化。造影前停用非甾体类抗炎药，造影前48小时停用二甲双胍，如出现造影剂肾损害需等肾功能恢复后再服用。造影当天停用ACEI类药物。
（6） 糖尿病患者容易患尿路感染：血糖处于较高水平、控制不良的患者，由于尿中葡萄糖含量较高，而葡萄糖是细菌的主要营养物质，为细菌的繁衍提供了绝好的环境。糖尿病患者的白细胞功能降低，白细胞吞噬功能、趋化功能、游走功能及杀菌功能均低于正常人，较正常人更容易受细菌的感染。糖尿病肾病患者较合并其他并发症者更易发生尿路感染，可能是与蛋白质从尿中排出，使血清蛋白水平降低，抵抗力下降，部分患者肾功能受损，尿量减少，通过排尿对细菌的冲刷作用减弱有关。反复发作下尿路感染（尿道炎或膀胱炎）的患者，更容易引发上尿路感染（肾盂肾炎），导致肾间质损害，最终发展成尿毒症。因此，糖尿病患者积极治疗、预防尿路感染的意义，不仅仅在于控制疾病本身，更重要的是为了保护肾脏健康。
（7） 糖尿病患者要比其他患者更早进入透析：糖尿病肾病时血肌酐水平往往不能反映疾病的严重程度，与非糖尿病终末期肾衰竭相比，其水钠潴留、贫血及全身中毒症状更为显著，糖尿病肾病较非糖尿病肾病者应更早地接受替代治疗，所以建议按要求随访。一般当eGFR＜15 ml/min时，伴有严重的不易控制的充血性心力衰竭、胃肠道症状、高血压等，应根据条件选择肾脏替代治疗，即血液透析或腹膜透析。
10. 妊娠合并糖尿病和慢性肾病时应注意的问题 孕妇出现糖尿病和慢性肾病会严重影响母子的健康，女性糖尿病和慢性肾病患者，怀孕后应接受高危妊娠专科和肾病专科医生的共同治疗。
（1） 孕前使用肾素—血管紧张素系统抑制药物可改善胎儿和母亲的预后，但确定怀孕后必须立即停药。
（2） 孕期如需要药物控制血糖均应使用胰岛素，降压药物推荐甲基多巴和拉贝洛尔。不推荐使用降脂药物，孕期不限制蛋白质摄入。
疗效不佳原因与对策
（1） 糖尿病肾病应该早期诊断及治疗，一旦出现显性蛋白尿，则病情将进行性恶化，直至肾衰竭。
（2） 糖尿病肾病的预后与其病理改变的性质有关，弥漫型较结节型糖尿病肾病易发展至尿毒症。这就需要行肾穿刺活检明确诊断。
（3） 糖尿病肾病如血压、血糖、血脂控制不佳，或进食高蛋白质饮食，会加速病情恶化，因此必须积极控制。
转诊建议
糖尿病患者，常规筛查微量白蛋白尿，若出现上述情况且排除其他原因引起者，建议转肾脏专科治疗。
自我监测
监测血糖、血压，使之在一个合理的范围内，防止因血糖、血压过高、过低以及波动过大造成危害。
生活指导
（1） 合理膳食：高蛋白质饮食可加重肾小球高灌注、高压力的血流动力学改变，加速肾损害发展，因此主要以限量保质为原则，以高生物效价动物蛋白为主，早期应限制蛋白质摄入量至每天0.8 g/kg，对已有大量蛋白尿和肾衰竭的患者可降至每天0.6 g/kg。
在限制蛋白质的同时，应适量增加碳水化合物（低糖指数食物为主）和脂肪（ω—3不饱和脂肪酸）的摄入，以保证足够的热量，并鼓励患者接受经过专业的注册营养师指导，对饮食中各种营养成分进行个体化配比。少盐饮食可帮助控制血压和水肿。
（2） 改变生活方式：包括减肥、戒烟、适当活动。糖尿病肾病早期，可选择饭后以快步行走为主的有氧运动。
（3） 合并有尿路感染的患者，应充分饮水。至少每3~4小时须排空膀胱一次。注意个人卫生，女性上完厕所后，卫生纸应由会阴部往后擦至肛门口，不可来回擦拭。多摄取含维生素C的水果，如橘子、柠檬、梅子汁保持尿液酸性化。洗澡用淋浴的方式。房事前后须解小便。勿憋尿，尤其是怀孕的妇女。按医师指示服药，不可因症状解除后私自停药。
（李 缨）
参考文献
［1］ 黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版社，2008：626—650.
［2］ 王吉耀.内科学［M］.第2版.北京： 人民卫生出版社，2011：614—617.
［3］ 刘建社，熊京，付玲.肾科疑难问题解析［M］.南京：江苏科学技术出版社， 2010： 114—122.
［4］ Executive summary： Standards of medical care in diabetes 2014［J］. Diabetes Care，2014， 37（Sup 1）： 55.