肾病综合征
病史摘要
病例分析
患者，女性，52岁，上呼吸道感染后1周出现颜面及双下肢水肿，解泡沫尿，未服药。无发热、口腔溃疡、面部红斑，无皮疹、出血点、关节疼痛。发病来，胃纳尚好，体重略有升高。既往无高血压、心脏病史，无糖尿病史、无肝炎史。父母体健，家中无遗传及传染性疾病史，无过敏史。
体格检查：T 37.0℃，P 80次/分，R 16次/分，BP 140/80 mmHg。体重52 kg。神志清，全身皮肤无皮疹及出血点，双眼睑稍水肿，咽部稍充血，面部无红斑，两肺呼吸音清，心率80次/分，律齐，腹软，无压痛，双下肢水肿。
辅助检查：尿常规示黄色，清，尿蛋白（+++），红细胞8~10/HP，白细胞0/HP。24小时尿蛋白9.5 g，血白蛋白（Alb） 25 g/L，球蛋白（Glb）35 g/L，三酰甘油（甘油三酯，TG） 3.2 mmol/L，胆固醇（Ch）10.8 mmol/ L，肌酐（Scr）68 μ mol/L，血糖（Glu）、糖化血红蛋白（HbA1c）正常。
1. 初步诊断 原发性肾病综合征（轻度局灶增生）、慢性肾脏病（CKD）2期。
患者为中年女性，既往健康，感冒后出现颜面及双下肢水肿，伴泡沫尿。体格检查和辅助检查提示“肾病综合征”诊断明确。
2. 进一步诊断 查甲状腺功能、肿瘤标志物、乙肝及丙肝血清学检查、抗核抗体（ANA）、盐水可提取抗体（ENA）、抗心磷脂抗体（ACA）、抗双链DNA（dsDNA）、抗中性粒细胞质抗体（ANCA）均正常，血免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4）均正常；血、尿蛋白电泳均正常。眼底检查：无异常；B超示肾脏大小正常，皮质回声稍增强。肾穿刺活检：轻度局灶增生性肾炎。所以基本排除继发性肾病综合征，而考虑为原发性的。肾穿刺活检明确病理为“轻度局灶增生性肾炎”。血肌酐（Scr）68 mmol/L，肾小球滤过率（GFR）= 67.5 ml/分，符合CKD2期。
3. 治疗方法 适当休息，限水、钠摄入，给予正常量（每日0.8~1.0 g/kg）的优质蛋白质，使用足量糖皮质激素（泼尼松50 mg，每日1次，口服），质子泵抑制剂（奥美拉唑）护胃，间断呋塞米及白蛋白利尿消肿。2周后蛋白尿转阴，眼睑及下肢水肿消退。糖皮质激素维持治疗过程中出现明显腰痛，腰椎片提示骨质疏松，空腹血糖升高，服用罗盖全、钙片疼痛好转，服降糖药后血糖降至正常。
糖皮质激素逐步减量至5~10 mg，每日1次口服时肾病复发，尿蛋白又增至（+++），再次糖皮质激素加量至50 mg，每日1次，口服，同时加用环磷酰胺（CTX）0.8 g，加入0.9%氯化钠溶液中，每月1次，静脉滴注，蛋白尿再次转阴。但左大腿膝关节上方皮肤红、肿、痛，X片提示局部感染， PET—CT排除肿瘤。给予糖皮质激素减量至20 mg，每日1次，口服；同时抗感染治疗，皮肤局部红、肿、痛消失。
4. 随访 患者感染控制后继续用小剂量CTX （0.4 g，每月1次）治疗，糖皮质激素20 mg，每日1次，口服维持，目前尿蛋白阴性，肝肾功能、血脂、血糖正常，骨痛症状明显减轻。
思路拓展
1. 病史询问 一定要询问患者有无发热、皮疹、关节痛等多系统损害；有无皮肤出血点、腹痛、黑便；有无骨痛；有无糖尿病、肝炎病史，家族中有无遗传及传染性疾病史，有无过敏史。近期有无纳差、体重下降。 这样就可大致了解有无继发性因素。当然，排除这些疾病还要做血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能、肿瘤标志物、乙肝及丙肝血清学检查，ANA、ENA、ACA、dsDNA、ANCA测定，血免疫球蛋白、补体测定，以及血、尿蛋白电泳、尿微量白蛋白排泄等。
眼底检查很重要。譬如，有糖尿病病史，一般2型糖尿病诊断10年左右，有微量白蛋白尿，如眼底检查提示有微血管瘤等表现，则要考虑糖尿病肾病。
2. 肾病综合征 肾病综合征典型的临床表现为“三高一低”症状，即：① 大量蛋白尿（＞3.5 g）；② 低蛋白血症（＜30 g/L）；③ 水肿；④ 高脂血症。
其中大量蛋白尿、低蛋白血症是诊断肾病综合征的必备条件。其实在临床工作中，也有不一致的地方。如疾病刚开始时，虽有大量蛋白尿，但因为肝脏有很强的代偿功能，使血浆蛋白在较长时间内仍维持在正常范围。而疾病进展到较晚时期，血浆白蛋白已极低，这时查24小时尿蛋白可能始终低于3.5 g。
3. 首先要除外继发因素后再考虑为原发性的肾病综合征 肾病综合征中，约75%是因为肾脏本身原因（原发性肾小球疾病）造成，约25%是因为全身疾病累及肾脏（继发性肾小球疾病）造成，常见的有狼疮性肾炎、糖尿病性肾病及紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎、多发性骨髓瘤、淀粉样变性等。
（1） 狼疮性肾炎：以育龄期女性多见，常有发热、皮疹、关节痛等多系统受损表现，血清抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗SM抗体阳性，补体C3下降，肾活检免疫病理呈“满堂亮”。
（2） 糖尿病性肾病：多发于10年以上的糖尿病患者，尿蛋白从早期的尿微量白蛋白排泄率增加，可逐渐进展到肾病综合征。眼底检查有微血管病变。肾活检提示有肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，典型损害为Kimmelstiel—Wilson结节（即KW结节，是肾小球系膜基质重度增生形成的结节状硬化）。
（3） 紫癜性肾炎：是指过敏性紫癜引起的肾损害，青少年多见，临床表现除有皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛、黑便外，多在皮肤紫癜出现后14周出现血尿和（或）蛋白尿。肾活检常见病例改变为弥漫系膜增生，免疫病理以IgA及C3为主要沉淀物。
（4） 乙肝相关性肾炎：临床表现为蛋白尿或肾病综合征（NS），儿童及青少年多见。诊断标准为：① 血清HBV抗原阳性。② 肾小球肾炎，除外其他继发性肾小球肾炎，如狼疮性肾炎等。③ 肾活组织中检测到HBV抗原。
（5） 多发性骨髓瘤：是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。单克隆浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白，直接导致临床上的各种症状，其中以贫血、骨骼疼痛或溶骨性骨质破坏、高钙血症和肾功能不全为特征。
（6） 肾淀粉样变：为一种全身性疾病，除肾受累外，尚有其他脏器（皮肤、心、肝、脾等）受累的临床表现，表现为皮肤黏膜出血、舌肥大，超声示心肌肥大、肝、脾增大。早期可仅有蛋白尿，一般经3~5年出现肾病综合征。舌、皮肤脂肪、肾活检组织刚果红染色淀粉样物质呈砖红色，偏光显微镜下呈绿色双折光特征。
4. 患者肾功能分期的计算 目前可采用Cockcroft—Gault公式、MDRD公式和慢性肾脏病学合作研究（CKD—EPI）公式。CKD—EPI公式是目前推荐评估肾功能较为精确的方法（详见慢性肾衰竭章节）。
5. 肾病综合征常见的并发症 有如下几种：感染、栓塞、急性肾衰竭、蛋白质及脂肪代谢紊乱等。
（1） 感染：是常见并发症。
1） 原因：尿中免疫球蛋白的大量丢失，免疫功能紊乱，营养不良，糖皮质激素及细胞毒药物的使用。
2） 部位：呼吸道、泌尿道、皮肤。自发性腹膜炎是疾病复发和疗效不佳的重要原因，甚至可导致死亡。但不主张预防用抗生素。
3） 如何观察感染存在：一般有发热、咳嗽、腹泻。查血白细胞及急性期反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）升高。
（2） 血栓与栓塞
1） 原因：尿中丢失大量抗凝物质、高脂血症、血液浓缩使血黏度升高。利尿剂、糖皮质激素的使用及血小板功能亢进进一步加重高凝状态。动脉或静脉均可发生血栓及栓塞，如发生在肾静脉及下肢等部位，将影响肾病综合征治疗效果和预后。
2） 如何诊断血栓及栓塞：① 肾静脉血栓形成：突然出现腰痛、脊肋角叩击痛、肉眼血尿，典型者X线的特征是单侧肾增大，输尿管切迹，肾盂肾盏显影不规则。超声检查可见单侧肾增大，肾静脉血栓形成，确诊有赖肾静脉造影。② 下肢静脉血栓形成：单侧下肢肿胀，血管彩超提示下肢静脉血栓。
（3） 急性肾衰竭
1） 原因：有效循环血量不足可致肾血流量下降，高度水肿的肾病综合征患者给予强利尿剂治疗时，更易发生肾间质高度水肿，压迫肾小管，肾小管管腔内蛋白管型堵塞，形成肾静脉血栓。
2） 如何诊断：突然出现少尿或无尿，血肌酐进行性上升。一旦发生应积极治疗，一般为可逆，预后良好。
（4） 蛋白质及脂肪代谢紊乱：长期低蛋白血症造成患者营养不良、机体抵抗力下降、生长发育迟缓、内分泌紊乱等，可导致药物与蛋白质结合减少，游离药物增多，影响药物的疗效，也可能增加药物毒性。
6. 肾病综合征的治疗 对于肾病综合征，要做到综合、正规、长期和个体化治疗。综合治疗包括饮食治疗、药物治疗。
（1） 饮食治疗：要求患者摄入优质蛋白质，如牛奶、鸡蛋、鱼、肉，建议蛋白质摄入量为每天0.8~1.0 g/kg。如肾功能下降，建议低蛋白质饮食。食盐摄入量为每天3~5 g，必要时降为每天3 g左右。控制水分的摄入。
（2） 药物治疗
1） 利尿剂：不作为常规用药，如果水肿明显，可选用氢氯噻嗪（双氢克尿噻）、呋塞米（速尿）、螺内酯（安体舒通）等，最好间歇给药，必要时可间断用呋塞米或加用白蛋白静脉滴注。
2） 抗凝药：患者往往处于高凝状态，尤其在血浆白蛋白＜20 g/ L时，建议用抗凝药，可使用普通肝素或低分子肝素，维持活化部分凝血活酶时间（APTT）在正常的2倍，也可口服抗血小板药如双嘧达莫、阿司匹林。已发生血栓形成或血管栓塞者应尽快溶栓（6小时内效果最佳，3天内仍可能有效），可给予尿激酶或链激酶静脉滴注，同时辅以抗凝治疗半年以上。治疗期间应密切观察患者的出、凝血情况，避免药物过量而致出血。
3） 调脂药：根据三酰甘油（甘油三酯）或胆固醇升高情况分别选用贝特类（如非诺贝特）或他汀类（如辛伐他汀）。
4） 降压药：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）为首选降压药，且有不同程度的降低蛋白尿的作用。
5） 糖皮质激素及免疫抑制剂：如泼尼松、甲泼尼龙、细胞毒药物、环孢素、吗替麦考酚酯（MMF 又名骁悉）、雷公藤等。
6） 原发疾病治疗：这是治疗的重中之重，如肝炎、肿瘤、糖尿病的治疗。
7） 中医中药：百令胶囊、肾炎康复片等。(https://www.daowen.com)
7. 肾病综合征患者使用糖皮质激素及免疫抑制剂
（1） 糖皮质激素： ① 糖皮质激素使用注意点：起始量要足，常用剂量成人为泼尼松每天1 mg/kg，但不宜超过每天80 mg，口服8~12周。② 减药速度要慢：足量治疗后每1~2周减原来用量的10%，当减至每天20 mg左右时症状容易反复，应更加缓慢减量。③ 维持时间要长：最后以最小有效剂量（每天10 mg）再维持半年左右。
水肿严重、有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时，可更换为等量的泼尼松龙口服或静脉滴注（5 mg泼尼松＝4 mg泼尼松龙）。
糖皮质激素不良反应：库欣综合征（满月脸、水牛背等）、消化道出血、血糖升高、感染、骨质疏松等。
（2） 细胞毒药物：可用于糖皮质激素依赖型或糖皮质激素抵抗型，一般不作为首选及单独使用药物，主要包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZP）。剂量：① 环磷酰胺每日2~3 mg/kg口服，或每日0.5~1.0 g静脉冲击治疗。② 硫唑嘌呤每日2~3 mg/kg。不良反应：感染、出血性膀胱炎、诱发肿瘤、生殖腺抑制作用、脱发、胃肠功能紊乱。要定期检查血常规及肝功能。
（3） 环孢素（Cs）：用于糖皮质激素及细胞毒药物治疗无效的难治性肾病综合征。
1） 机制：通过选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞而起作用。
2） 剂量： 环孢素起始剂量为每日3~5 mg/kg，然后根据血药浓度（应维持其血清谷浓度在100~200 ng/ml）进行调整。一般疗程为3~6个月。
3） 不良反应：长期使用有肝肾毒性，并引起高血压、高尿酸血症、牙龈增生及多毛症。停药亦复发。
（4） 吗替麦考酚酯：用于糖皮质激素及细胞毒药物治疗无效的难治性肾病综合征。
1） 机制：在体内代谢为霉酚酸，通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶而减少鸟嘌呤核苷酸的合成， 从而抑制T、B淋巴细胞的增殖。
2） 剂量：推荐为每日1.5~2.0 g，分两次口服，共用3~6个月，减量维持半年。
3） 不良反应：相对减少，如腹泻及胃肠道反应等，偶有骨髓抑制。
（5） 雷公藤：可配合糖皮质激素应用。
1） 机制：抑制免疫、抑制肾小球系膜细胞增生的作用，并能改善肾小球滤过膜的通透性。
2） 剂量：负荷量每日20 mg，每日3次。
3） 不良反应：性腺抑制、肝功能损害及外周血白细胞减少等，及时停药可恢复。
8. 门诊咨询中常见问题
（1） 肾病综合征患者血白蛋白低不需积极输注：原因如上所述，而且白蛋白制剂价格昂贵，可能存在传染肝炎、艾滋病及发生过敏等风险，输注后一般在24~48小时内排出。
（2） 要预防糖皮质激素治疗中出现的不良反应：糖皮质激素有很多不良反应，如可导致消化道出血、骨质疏松。因此大剂量糖皮质激素治疗的同时，建议加用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）抑酸护胃，加用活性维生素D（如罗盖全）及钙片预防骨质疏松。
（3） 糖皮质激素及免疫抑制剂需个体化运用：糖皮质激素及免疫抑制剂，并非所有的患者要一直使用下去。必须根据患者肾活检病理情况、临床症状及体征进行个体化调整。运用这些药物，可使患者抵抗力下降，出现感染时要根据患者情况及时调整药物剂量或暂停使用上述药物。
（4） 为达到更好疗效，要掌握药物的服用时间：质子泵抑制剂在肾病综合征的治疗中是用于保护胃黏膜，最好在餐前15~30分钟服用。补钙最佳时间应是在睡觉前、两餐之间，要距离睡觉有一段时间，最好是晚饭后休息半小时服用，因为血钙浓度在后半夜和早晨最低，最适合补钙。
（5） 治疗过程中要密切观察肾病综合征的并发症：肾病综合征常见的并发症有栓塞、急性肾衰竭等。因此在治疗过程中要注意观察，及时处理。栓塞较多出现在下肢深静脉，如出现单侧下肢肿胀较对侧明显，需及时进行血管超声检查。体重及尿量也是必须要观察的内容，如尿量突然减少、体重进行性上升时要及时查肾功能排除急性肾衰竭，符合透析条件的需进行血液透析治疗。
疗效不佳原因与对策
（1） 有些患者拒绝肾穿，故病理不详，医生往往在基本排除继发因素后使用糖皮质激素，而实际上部分病理类型（系膜毛细血管性、膜性等）对糖皮质激素治疗效果较差。因此，除了儿童因病理类型多为微小病变型，对糖皮质激素治疗效果好，可暂不行肾穿外，建议成年人均应先做肾穿，再决定治疗方案。如为糖尿病肾病或肿瘤相关性肾病，则禁用糖皮质激素。
（2） 糖皮质激素使用是否规范：一些患者住院时规范使用糖皮质激素，出院后因担心容貌改变而不遵医嘱，短时间内自行减量，可能导致治疗效果不佳。
（3） 很多患者入院时就有低蛋白血症及高度水肿，口服糖皮质激素吸收差，建议初始治疗使用静脉制剂。
（4） 治疗过程中出现感染、血栓栓塞而导致治疗效果下降。
（5） 肾病综合征患者大多同时合并高血压、高脂血症，均要积极处理，否则上述因素均可促进肾小球硬化，导致预后不良。
（6） 肾病综合征患者盲目输注白蛋白会导致肾小球高滤过和肾小管高代谢，引起肾小球脏层上皮细胞及肾小管上皮细胞损伤，促进肾间质纤维化。轻者影响糖皮质激素疗效，不利于疾病缓解，重者损伤肾功能。
（7） 患者糖皮质激素治疗不敏感，合用其他免疫抑制剂，一般要数月才能显现疗效，治疗上要有耐心，不要轻言放弃。
转诊建议
若发现眼睑、下肢水肿，尿蛋白检查明显升高，血浆白蛋白降低，血脂升高，建议转诊。
自我监测
观察体温、血压、尿量、水肿等情况，如有异常需及时就诊。
生活指导
（1） 肾病综合征患者的饮食要注意清淡，适当补充蛋白质。部分患者觉得蛋白质流失较多，故拼命补充，这是不可取的（具体参照饮食治疗）。如患者伴肾功能下降，饮食调整见第四章第一节。
（2） 患者应注意休息，适当运动，避免强体力劳动。
（3） 治疗初期因糖皮质激素用量较大，容易感染。避免到人多拥挤的地方。一旦出现感染，应积极治疗。待病情稳定后，可适当从事力所能及的工作。
（4） 糖皮质激素治疗过程中如无特殊情况不要随意调整药物剂量。
（5） 中医中药：应至正规的中医医院诊治，且要避免使用对肾脏有害的药物成分。
（李 缨）
参考文献
［1］ 黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版，2008：1830—1916.
［2］ 王吉耀.内科学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2011：603—609.
［3］ 刘建社，熊京，付玲.肾科疑难问题解析［M］.南京：江苏科学技术出版社，2010：57—65.