cAMP／PKA／CREB信号通路

c AMP广泛存在于细胞内，是胞内一种重要的第二信使，其可作用于细胞膜上的特异性细胞受体，从而激活胞内的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）。在钙离子和镁离子的作用下，使得细胞内的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）转变为c AMP，再由c AMP激活下游的蛋白激酶以及相关的靶基因，从而引起下游信号的级联反应，发挥相应的生物学作用。研究证实，c AMP在舒张血管、蛋白质合成、神经细胞兴奋性、糖脂代谢及骨组织新陈代谢等多种生物学过程中扮演着重要的角色。c AMP依赖的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）由4个亚基构成，包括2个调节亚基和2个催化亚基。在c AMP不存在时，PKA以无活性的四聚体状态存在，而当PKA的2个调节亚基与c AMP相结合后，调节亚基的构象发生变化从而与催化亚基发生解离，产生2个调节亚基二聚体和2个催化亚基二聚体，以及具有生物学作用的PKA。当PKA进入核内后，其磷酸化转录细胞因子CREB，磷酸化后的CREB影响下游基因表达的功能，不仅受到本身磷酸化水平，还受到很多其他因素的影响。(https://www.daowen.com)

PKA识别底物蛋白酶的结构特征是Arg-Arg-XSer，其中X表示任意的氨基酸残基。Komatsuzaki等研究发现，PKA磷酸化CREB后，可激活CREB的活性，并上调下游ATF4基因表达，从而发挥多种生物学作用。ATF4是一种重要的转录因子，其可通过调节下游的Runx2、Col1、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）等表达从而在骨组织新陈代谢的过程中扮演着重要的角色。c AMP／PKA／ATF4信号通路是c AMP调控的下游信号通路之一，其在调控骨形成代谢和骨吸收代谢中具有重要的作用。c AMP可通过激活其下游的PKA，而活化后的PKA可在CREB的Ser133位点上将其磷酸化。磷酸化的CREB可上调ATF4表达，进而调控下游Col1、Runx2等基因表达，调控骨形成代谢以及骨吸收代谢。综上，c AMP／PKA／CREB信号通路是调控骨形成代谢的重要途径之一。