SIRT1在运动改善T2DM骨代谢作用中的影响

T2DM骨质疏松发生与成骨细胞分化被显著抑制密切相关。而SIRT1在T2DM抑制成骨细胞分化上具有重要的调控作用。Jia等研究发现，SIRT1小鼠糖脂代谢酶活性及蛋白表达紊乱，出现高血糖和高血脂症状，骨组织病理特征与T2DM小鼠表型相一致。SIRT1为能量传感器和Wnt／β-catenin途径的调控因子，通过磷酸化下游Runx2、Osx、骨钙蛋白等关键因子表达，促进成骨细胞化及骨形成能力。因此，T2DM骨中SIRT1表达下调是成骨细胞分化、骨形成下降及骨质疏松发生的原因所在。那么，运动是否通过激活SIRT1促进T2DM的成骨细胞分化产生？NAD＋／NADH比值增加能激活SIRT1，在运动过程中细胞呼吸供给能量阶段，NAD＋含量增加且NADH量减少，NAD＋／NADH比值增加激活SIRT1。国内外研究及作者前期成果发现，运动改善T2DM的成骨细胞分化及骨质疏松，但相关研究较少，仅局限于BMP／Smad、TGF-β／Smad途径和c AMP／CREB／ATF4途径，其分子调控网络尚待完善。基于以上研究，运动可通过激活SIRT1来促进T2DM的成骨细胞分化及骨形成进而改善其骨组织形态微细结构。(https://www.daowen.com)

骨是机体的运动器官，其腔隙-小管系统可将力学刺激转换为胞内水平的腔液流动，骨细胞、成骨细胞等上的初级纤毛在流动腔液产生的剪切力下发生弯曲，胞内耦联蛋白可将力学刺激信号转到胞内，调控细胞代谢及活性。骨质疏松是T2DM的重要并发症，它的发生与成骨细胞分化、成熟及骨形成能力下降密切相关。而运动可通过促进成骨细胞分化及骨形成来改善骨质疏松，在运动过程中细胞呼吸供给能量阶段，NAD＋含量增加且NADH减少，NAD＋／NADH比值增加可激活SIRT1。那么，SIRT1是T2DM的始动因子，且运动可将其激活，运动促T2DM的成骨细胞分化是否通过SIRT1进行调控呢？其分子机制是否通过Wnt／3-catenin途径来实现呢？目前，有关运动通过SIRT1调控T2DM破骨细胞分化的体内研究较少，Boyle等研究发现，8周跑台运动可显著上调T2DM大鼠骨中SIRT表达，抑制RANK及下游c-fos-NFATc 1途径，上调关键因子CTSK.Atp6v0d2等表达，抑制破骨细胞分化、融核。RANK、RANKL在激活NFκB的同时可上调P300表达，促进NF-κB乙酰化以调控破骨细胞分化。通过运动干预后，SIRT1表达上调，并与P300在破骨细胞前体细胞中结合，导致NF-κB去乙酰化，抑制IkBα酶激活及其磷酸化、降解，致破骨细胞分化减少且骨吸收功能下降。而模拟T2DM体外高糖环境下RAW264.7细胞施加力学刺激时，发现SIRT1蛋白表达上调，且分化产生的破骨细胞数量及骨吸收能力显著下降。利用SIRT1siRNA对RAW264.7进行转染低表达后，破骨细胞分化下降，而力学刺激可显著改善细胞转染对其造成的影响。T2DM抑制破骨细胞分化的研究较多，对其机制研究较深入，除OPG／RANKL／RANK分子轴外，发现CN／NFAT、PI3K／Akt、转化生长因子α等途径或关键分子都具有重要的调控作用，但有关SIRT1介导运动抑制T2DM破骨细胞分化的相关研究尚待补充。