OPG／RANKL／RANK信号通路

OPG／RANKL／RANK是调控骨吸收代谢的重要调节轴之一，其在骨吸收代谢中起着重要作用。RANKL为膜上受体，是目前研究发现的调控破骨细胞分化、发育和骨吸收能力的唯一细胞因子。RANK为膜上跨膜受体，是RANKL发挥其生物学作用的膜上唯一受体；OPG是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族的成员之一，也被称为破骨细胞抑制因子，其可与RANKL竞争性地与RANK结合，从而抑制破骨细胞分化和骨吸收功能以及促进骨形成代谢。目前研究发现，OPG／RANKL／RANK分子轴在调控破骨细胞分化、成熟及骨吸收功能上扮演着重要的角色。即使在体外条件下，OPG／RANKL／RANK分子轴是破骨细胞分化的潜在激活因素。破骨细胞前体细胞既需要生长因子M-CSF来维持其生长，同时也需要RANKL来诱导其进行分化，并诱导转录因子c-fos、活化T细胞核因子1（nuclear factor-activated T cell 1，NFATc1）／NFATc2和NF-κB成员p50及p52的表达。RANK也可通过激活破骨细胞前体细胞中的c-fos和NFATc1／NFATc2来促进破骨细胞分化、成熟。另外，像很多细胞因子，如白介素（Interleukin，IL）1、6、12等被研究证实，它们可通过诱导成骨细胞表达RANKL作用于破骨细胞而形成。TNFα不仅可通过直接刺激破骨细胞前体细胞，还可通过诱导干细胞表达RANKL和破骨细胞前体细胞表达RANK来促进破骨细胞的形成。作为调控骨吸收代谢的另一个重要细胞因子——肿瘤坏死因子受体相关蛋白6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）。研究发现，敲除TRAF6后会导致严重的骨质疏松发生，提示TRAF6与OPG／RANKL／RANK信号通路之间存在密切的相互调控关系。另一研究检测了RANK受体上的TRAF6结合位点，提示TRAF6可能在破骨细胞功能发挥和正常的F-肌动蛋白（actin）指环形成上起着重要的作用，并且其他TRAF参与信号通路可能对于RANK调控破骨细胞形成起着重要的作用。然而，在一项利用TRAF2被敲除的破骨细胞前体细胞的研究中发现，TRAF2对RANK信号通路起着很小的作用，却依赖TNF-α调控破骨细胞形成过程中起重要作用。研究证实，在破骨细胞中RANK信号通路的下游TRAF6可激活Jun激酶（Jun kinases，JNK）、Akt／蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、p44／42ERK、p38MAPK和经典NF-κB通路等。非受体酪氨酸激酶（c-Src）通过调控RANK激活，使c-Src参与正常的破骨细胞发育中。在一个有关破骨细胞分化的研究中，发现了一个对RANK信号通路的共刺激信号通路。该通路包括含有DNAX相关蛋白12（DNAX activator protein 12，DAP12）和Fc受体g亚基（FcRg）的DNAX免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine based activation motif，ITAM）。这个共刺激信号通路通过激活下游蛋白酶（Syk），其激活磷酸化酶Cg（phosphorylase Cg，PLCg）、Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）和Tec激酶等参与RANK调控破骨细胞形成，甚至导致NFATc1／NFATc2的钙离子调控的相关通路激活。OPG是RANK信号通路的负向调控因子，是RANKL的诱饵样受体。体外研究发现OPG能抑制破骨细胞生成，当其在小鼠体内高表达时会诱导骨质疏松的发生。综上，OPG／RANKL／RANK分子轴可通过调控其下游的相关信号通路或靶基因的表达，经不同的途径影响破骨细胞分化、成熟以及骨吸收功能，进而影响骨吸收代谢，提示OPG／RANKL／RANK分子轴在骨吸收代谢中起着重要的作用。(https://www.daowen.com)

OPG／RANKL／RANK为一分子轴，通过调控下游的多条信号通路从而调控破骨细胞生成和骨吸收代谢，如CN／NFATc1、PI3K／Akt、NF-κB、JNK／AP-1等信号通路。在以下的研究中，我们将对这些信号通路进行详细的阐述。