PI3K／Akt信号通路

近年来研究发现，PI3K／Akt信号通路在很多生物学过程如骨吸收代谢、细胞周期调控、细胞凋亡、血管新生、端粒酶活性和细胞侵袭性等诸多方面起着重要的作用。根据底物和同源异聚体的不同，可将PI3K构成的脂肪酶分为：Ⅰ～Ⅲ3种亚型。在这3种亚型中，PI3K中的Ⅰ型与骨组织新陈代谢存在密切关系。PI3K的Ⅰ型（异源二聚体）分别是由1个分化和调节亚基构成，其催化亚基包括p110α、β、γ和δ，由基因PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD进行编码的，一旦被激活，PI3K的催化亚基使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（triphosphoinositide，PIP2）转变成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。接着，PIP3招募一系列的包含PH结构域的信号蛋白如磷酸肌醇依赖的激酶1（PDK1）、Akt和PKB等，从而发挥其相应的生物学作用。Akt包括三个亚型，即Akt1、Akt2和Akt3，这三个亚型在氨基酸水平上均具有高度的同源性，并且当被磷酸化后均可被激活。Akt可在激酶区域被PDK-1在苏氨酸308（Thr308）上磷酸化从而导致其部分被激活，并且随后在Akt的C端调节区域的色氨酸473（Ser473）上被许多蛋白激酶如PDK-1、整合素连接激酶（integrin linked kinase，ILK）、DNA依赖蛋白酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）、m TORC2或者Akt本身所磷酸化，从而使得Akt完全被激活并转移到细胞膜上。此后，激活后的Akt从细胞膜转移到胞质和细胞核，从而磷酸化、激活或者抑制许多下游的靶基因进而调控多种细胞功能，发挥相应的生物学作用。

Akt信号通路下游最重要的细胞因子是m TOR，其是一个相对分子质量为289 000的色氨酸／苏氨酸激酶。在哺乳动物的细胞中，哺乳动物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，m TOR）存在两种不同的蛋白复合体，即m TORC1和m TORC2。研究发现，m TORC1的生物学作用较m TORC2要强大，其在骨组织新陈代谢中发挥重要的作用。然而，Akt可被结节性硬化复合物2（tuberous sclerosis complex-2，TSC2）磷酸化，抑制TSC1／TSC2异聚体。抑制的TSC1／TSC2异聚体使得GTP-结合蛋白Rheb仍处于激活状态，引起m TORC1活性的提高。激活的m TORC1调节核糖体蛋白S6激酶（S6K）和真核生物转移启动因子4E-结合蛋白1（4E-binding protein 1，4EBP1）的磷酸化，随后引起真核生物转移启动因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）的释放。以上生物学过程在蛋白转移和细胞循环过程中均起着重要的作用。另外，Akt可磷酸化并降低色氨酸／苏氨酸激酶——GSK-3β，从而导致其下游的细胞周期蛋白（cyclin）D1和Myc表达下调。Myc是一肿瘤蛋白，其可上调cyclin依赖激酶4（CD4）的表达。叉头框转录因子O亚家族蛋白1（forkhead box O1，FOXO1）调控的Akt抑制会刺激CDK抑制剂p27和p21表述下调，加速细胞的循环次数。另外，有研究也发现Akt激活的另一个靶基因是NF-κB。Akt激活κB（IκB）激酶（IκB kinase，IKK）抑制剂的活性，导致IκB磷酸化和降解以及NF-κB释放。一旦NF-κB释放，可迅速转移进入核内，并调控其下游靶基因的转录。(https://www.daowen.com)

PI3K／Akt信号通路不仅在多种生物学过程中发挥着重要作用。近来研究证实，PI3K／Akt信号通路还在破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢过程中均扮演重要的角色。多项研究也验证了以上论断，发现PI3K／Akt信号通路被激活后可通过抑制Runx2、Osx及Coll等表达来促进造血干细胞向破骨细胞的分化、成熟及骨吸收功能，降低骨密度。并且，BMSCs的运动功能和旁分泌功能发挥也依赖于PI3K／Akt信号通路激活。综上，目前有关PI3K／Akt信号通路的相关研究主要集中在体外，发现激活PI3K／Akt信号通路后促进了破骨细胞分化，同时抑制成骨细胞分化及成骨能力。而目前有关该信号通路在体内的研究较少，其作用于破骨细胞进而影响骨吸收代谢以及成骨细胞影响骨形成代谢的相关研究尚未见报道，其具体生物学机制尚不清晰。相信这将是骨代谢研究方面的又一个方向。另外，有研究也报道，PI3K／Akt信号通路在细胞自噬的调控上也具有重要的作用。目前，有关PI3K／Akt信号通路的很多生物学作用及机制尚不清晰，尚待深入研究。