GPR48通过TGF-β／BMP对骨形成代谢作用的影响

TGF-β／BMP为调控骨代谢的重要信号通路之一，在BMSCs向成骨细胞分化和骨基质形成过程中均起着重要的调节作用。TGF-β／BMP信号通路可显著提高成骨细胞的骨基质蛋白（如Ⅰ型胶原蛋白、骨钙蛋白、OPN及骨涎蛋白等）的形成能力。以上基质蛋白在骨中沉积后可为无机矿物质（钙、磷等）在骨中沉积提供有利的条件，并且这些基质蛋白还在骨组织矿化和骨基质成熟过程中具有重要的作用。TGF-β信号通路可通过磷酸化其下游的Co-Smads（即Smad2／3，这两个Smad结构相似，具有高度同源性），进而转移入核调控其下游靶基因表达，影响成骨细胞的分化产生及骨形成能力。虽然Smad2和Smad3具有高度的同源性，但是Smad2和Smad3在TGF-β信号通路中所起的调节作用上存在较大的差异。研究发现Smad3可与DNA直接结合调节胚胎发育，而Smad2对基因的调控作用却是间接的，进而调节出生后个体的骨生长发育。Smad2和Smad3这种功能上的差异可能与这两个Smad可通过非依赖性通路来介导TGF-β的不同生物学作用有关；活化的细胞中Smad3被激活，且在静息细胞中Smad2发生核转位。这种细胞活化和静息状态的交替导致信号通路的转换，也形成了对TGF-β信号通路的选择性；Smad2和Smad3可能通过不同的Smads信号复合物的形成来选择性调节TGF-β依赖的特异基因表达。当TGF-β被激活后，可通过Smad2／3／4形成一个复合体并转移入核，直接与Jun-b／c／d蛋白的表达产物AP-1结合，使ALP、Col1及Runx2等调控成骨细胞分化和成骨能力靶基因表达，促进骨形成代谢。

BMPs是一类多功能的细胞生长因子，具有广泛而多样的生物学效应。在BMPs介导的信号通路中，Smads可将胞外的信号转导进入核内。在细胞核内，各种Smads结合蛋白通过不同的机制与Smads转录复合物相互作用，促进或抑制BMPs相关基因的转录。Runx2（亦称为Cbfa1），能特异地识别并结合成骨细胞特异性顺式作用元件2（OSE2），调节靶基因的表达。BMPs可通过磷酸化Smad1／5／8并使形成一个磷酸基团，激活下游靶基因OCN、Ⅰ型胶原蛋白、BSP和OPN等蛋白表达，共同调节骨的形成。(https://www.daowen.com)

目前，有关GPR48通过TGF-β／BMP信号通路调控骨组织形成代谢的研究还鲜有报道。但在生物学研究中发现，GPR48可通过TGF-β／BMP信号通路调控很多生物学过程（如多囊性肾病等）并发挥着重要作用。Ikeda等在研究雌激素在铁代谢中的作用时发现，雌激素通过GPR48调控TGF-β／BMP6信号通路从而上调铁调素表达，使得血清中铁调素含量增加，促进肝脏中铁代谢。Deng等研究发现，norri为重要的受体复合物之一，可通过与LGR4（即GPR48）相互作用激活BMP／Smad信号通路，发挥其生物学调控作用。Wang等研究发现，激活TGF-β／Smad信号通路可提高成骨细胞分化及矿化能力，促进骨形成代谢。另外，激活BMP／TGF-β信号通路可显著提高ALP活性，并促进骨形成代谢。综上发现，GPR48通过调控BMP／TGF-β信号通路中相关细胞因子表达进而发挥其生物学调控作用，并且BMP／TGF-β信号通路中相关细胞因子表达可显著促进成骨细胞分化和骨形成代谢。作者据此推测，GPR48可通过激活TGF-β／BMPs信号通路上调相关细胞因子表达，促进成骨细胞分化和骨形成代谢。