SIRT1概述

SIRT1为Sirt家族成员之一，含有500个氨基酸残基，于1999年在人体中被首次发现，基因定位于染色体10q21.3，全长33 kb，含9个外显子和8个内含子。其DNA双链上含有一长275氨基酸的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）结合区域和催化结构域，其裂隙是底物与SIRT1发生反应的场所。当细胞内NAD＋上调时，其介导脱乙酰化（或O-ADP-核糖基化），引起细胞结构和功能的相应改变。(https://www.daowen.com)

SIRT1是一种NAD＋依赖的Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶，能够催化组蛋白底物和非组蛋白底物的乙酰赖氨酸残基的去乙酰化，其通过氧化还原状态的改变及内环境稳态来调控细胞能量代谢等生理过程。蛋白质组学检测小鼠的133个线粒体蛋白发现了277个乙酰化位点，对1 750个蛋白检测发现了3 600个乙酰化位点，表明蛋白的乙酰化／去乙酰化是细胞内分子信号调控途径的重要影响因素。SIRT1将蛋白底物中赖氨酸的乙酰基转移到NAD＋的二磷酸腺苷核糖上，产生去乙酰化蛋白，烟酰胺（NAM）和2′-O-乙酰基-二磷酸腺苷核糖，进而调控PGC-1α、FOXO1、PI3K、肝X受体等去乙酰化，参与炎症、T2DM发生、骨代谢等过程。SIRT1还可通过与各底物结合参与基因修复、细胞代谢、细胞能量平衡和细胞寿命调节等。研究证实，SIRT1不仅是调控糖脂等能量代谢的关键因子，其功能缺失亦是T2DM等能量代谢紊乱型疾病发生及病理改变的始动环节。SIRT1基因表达变化通过调控成骨细胞、破骨细胞分化和功能发挥来影响T2DM骨代谢。