运动通过GPR48及其他信号通路对骨代谢的调控作用
由成骨细胞主导的骨形成代谢与破骨细胞主导的骨吸收代谢之间的平衡关系对骨量和骨密度的多少起着重要的作用。当骨形成代谢超过骨吸收代谢时骨量增加；反之骨量出现减少。影响骨组织新陈代谢的因素很多，如遗传、营养及激素等。在影响骨形成代谢的众多因素中，运动训练扮演着重要的角色。很多研究证实适宜的运动训练可通过促进骨形成代谢，并抑制骨吸收代谢从而改善骨健康状况。Wallace等研究发现，运动训练作为一种积极的方法可显著促进生长期小鼠的骨组织生长发育，使骨量增加。Pichler等研究发现，震动训练和跑台训练均可显著上调大鼠股骨中OPG表达从而有效地抑制骨吸收代谢。在预防骨质疏松发生的运动训练中，以震动训练效果较好。
在本课题组的前期研究中，李世昌等研究发现，与游泳训练相比，跳跃训练对生长期大鼠腰椎、股骨和胫骨发育的效果更好。陈祥和等研究发现，生长期下坡跑对小鼠骨中BMP-2、Smad1／5和Runx2的mRNA表达产生的影响在去卵巢后依然存在。综上，恰当的合适的运动训练可通过调控相关信号通路或者细胞因子促进骨形成代谢，并抑制骨吸收代谢，改善骨健康状况。而G蛋白偶联受体48（GPR48）在骨组织代谢的中的作用已在相关研究中被证实。当该基因缺失时骨量和骨密度出现显著下降。那么，运动训练调控骨组织新陈代谢是否通过GPR48进而影响其下游相关信号通路进行的？目前，在体育科学或运动医学领域，有关运动训练通过GPR48调控骨细胞分化和功能发挥以及骨代谢的研究尚未见报道，GPR48在运动训练调控成骨细胞分化和骨形成代谢、破骨细胞分化和骨吸收代谢的生物学机制尚不清晰。
运动干预可显著促进生长期小鼠的骨生长发育，而GPR48为调控骨代谢的重要跨膜受体在运动调控骨形成代谢中的分子生物学机制尚不清楚。研究发现，GPR48与c AMP／CREB／ATF4、TGF-β／BMP和Wnt／β-catenin 3个信号通路存在密切的调控关系而以上3个信号通路在调控成骨细胞分化、成骨能力及骨形成代谢中均扮演着重要的角色（见图2-1）。Kajimura等研究发现，当c AMP／CREB／ATF4信号通路被激活后，ATF4发生磷酸化进而核内调控相关细胞因子表达，使得成骨细胞分化和骨形成代谢显著提高。Abdelmagid等在研究中发现，上调TGF-β表达和Smad2／3的磷酸化水平可显著促进碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表达，说明激活TGF-β／Smads信号通路可显著促进成骨细胞分化和骨形成。Sangadala等研究发现，激活TGF-β／BMP信号通路中的BMP-2、Smad1／5／7等细胞因子表达可显著促进基质骨矿化，促进骨形成。非经典的Wnt5a可通过激活Wnt／β-catenin信号通路中的LRP5／6和β-catenin磷酸化从而调控骨形成代谢。运动训练作为一种调控骨代谢的重要手段，适宜的运动训练可显著促进骨形成代谢。综上，膜上受体GPR48与Wnt／β-catenin信号通路存在密切的调控关系，而Wnt／β-catenin信号通路又在骨形成代谢中扮演着重要的角色。由此推测，运动训练促进骨形成代谢的生物学机制，以及运动训练激活膜上受体GPR48上调Wnt／β-catenin信号通路中相关细胞因子的表达，促进了成骨细胞分化和骨形成代谢。
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图2-1 GPR48在运动调控骨代谢中生物学机制
图中c AMP／CREB／ATF4为环磷酸腺苷／环磷腺苷效应元件结合蛋白／转录激活因子4；TGF-β／BMP为转化生长因子-β／骨成形蛋白；Wnt／β-catenin为细胞外因子／β联蛋白。
目前，有关GPR48在运动调控骨组织新陈代谢的相关研究虽然仍未见报道，但是根据已有的研究发现，GPR48在运动训练调控骨形成代谢过程中起着重要的生物学作用。根据以往研究，骨组织代谢主要分为骨形成和骨吸收两部分，并且在骨形成代谢与骨吸收代谢之间存在密切的相互作用。从以上的陈述中可以发现，在运动训练过程中GPR48可通过c AMP／CREB／ATF4、TGF-β／BMP或者Wnt／β-catenin等3个信号通路来调控成骨细胞分化、成熟以及骨形成代谢，进而使得骨量增加。既然骨形成代谢与骨吸收代谢之间存在着密切的相互调控作用，运动训练过程中GPR48也可能通过某些信号通路调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收功能，进而影响骨量。目前，国内外的体育科学或运动医学研究中有关GPR48调控骨代谢的相关研究尚未见报道，这将是运动人体科学领域的研究重点之一。
综上，GPR48的基因缺失可显著抑制骨形成代谢，促进骨吸收代谢。GPR48与c AMP／CREB／ATF4、TGF-β／BMP和Wnt／β-catenin 3个信号通路存在密切的生物学调控联系，并且c AMP／CREB／ATF4、TGF-β／BMPs和Wnt／β-catenin 3个信号通路在促进骨形成代谢上具有重要的生物学作用。在运动训练过程中，GPR48可通过OPG／RANKL／RANK分子轴作用于下游CN／NFAT、PI3K／Akt、NF-κB和MAPK等信号通路进而调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收功能，进而影响骨吸收代谢。适宜的运动训练促进骨量增加。其生物学机制可能与运动训练激活膜上受体GPR48从而上调其下游信号通路c AMP／CREB／ATF4、TGF-β／BMP和Wnt／β-catenin中相关细胞因子表达促进成骨细胞分化及功能发挥，提高骨形成代谢速率密切相关（见图2-1）。