自噬在T2DM抑制骨形成代谢中的作用机制

成骨细胞源于MSC，与骨细胞代谢密切相关。在成骨细胞向骨细胞分化的过程中会不断分泌骨胶原、骨基质，当成骨细胞进入骨基质时，自噬发挥重要的作用，在此过程中骨细胞的形态会发生明显的变化，细胞器增多和增大。在对成骨细胞自噬的研究中发现，在观察BMSC向成骨细胞分化和矿化过程中发现，细胞自噬功能明显加强，而运动促进成骨细胞的分化可能与自噬水平加强有关。如对颅骨的成骨细胞分化研究中发现自噬流显著增加，这也表明了自噬参与了颅骨早期的成骨细胞分化。另外又有研究提出，高糖高胰岛素会促进BMSC衰老，提高BMSC自噬程度，进而抑制成骨细胞分化及其骨形成能力。NBR1（neighbor of BRCA1 gene 1）基因作为选择性自噬的重要底物识别蛋白，Whitehouse等在研究中去除大鼠体内表达自噬的运送受体NBR1后，观察到大鼠的骨基质、骨密度和骨含量等均显著下降，且随年龄的增长有升高的趋势。更有研究发现，敲除NBR1基因的大鼠体内p62活性有所提高，而p62参与调节骨组织细胞自噬的重要通路，由此可以说明NBR1基因对成骨细胞的自噬过程有着重要的影响；进一步研究发现，NBR1基因对骨细胞自噬有影响的同时，NBR1基因的缺失还会对p38MAPK的调节作用有一定的影响，即经ERK／p38MAPK通路对成骨细胞自噬施加影响。(https://www.daowen.com)

在对T2DM的研究中发现，胰岛素可以直接刺激成骨细胞，促进其细胞内的氨基酸积累、骨胶原及骨基质的合成与分泌。此外，高糖环境能过度产生活性氧，加速成骨MC3T3-E1细胞中的自噬作用，高糖环境抑制了成骨细胞自噬，而自噬关键蛋白分子表达下调则会抑制成骨细胞分化，由此可以表明自噬在高血糖环境中可以维持成骨细胞的活性和功能，促进成骨细胞分化。此外，BMSC在高糖环境下也会启动自噬来加强对衰老细胞的吞噬，同时提高成骨细胞分化及骨形成能力，保证骨量和骨质两者之间的平衡，以预防骨质疏松发生。即表现为T2DM可以通过介导Wnt／β-catenin通路中的相关因子表达来实现T2DM抑制BMSC向成骨细胞分化以及促进成脂细胞分化的调节。因此，Dai等实验得出结论，成骨细胞是促进骨形成的关键细胞，成骨细胞的自噬活性水平的降低会导致骨形成减少，骨骼质量下降和骨基质数量降低，进而影响骨组织细胞的代谢能力。