T2DM对骨形成代谢作用的影响

T2DM造成的骨质疏松或骨折与骨形成速率较低存在着密切关系，而骨形成代谢主要包括软骨内成骨和膜内成骨两个重要部分，其中以膜内成骨在骨形成代谢中占主要地位。通常认为，成骨细胞由BMSCs分化产生，其并不能穿过上皮或者固定相。然而，目前研究发现，液相状态的COP细胞可通过血管接近骨形成位点。这些细胞形成的成骨样细胞可表达骨相关蛋白并沉积矿化基质。这些骨细胞还具有多种生物学功能，如参与长骨生长发育过程等，从而使得处于青春期男子的骨形成速率明显高于成年男子。有研究还发现，处于青春期的男子骨折率明显低于成年男子，骨组织损伤后的修复明显更强。然而患T2DM后，随着机体内血糖浓度升高和胰岛素浓度降低，对MSCs向成骨细胞分化产生了较大的抑制作用，从而使得骨形成速率显著下降，造成骨量下降，甚至导致骨质疏松、骨折等骨疾病发生。

骨钙骨白（OCN）和Wnt信号通路在骨形成代谢中的生物学作用已在很多的研究中被证实。有研究发现，OCN和Wnt信号通路在调控T2DM的骨形成代谢过程中也扮演着重要角色。OCN是由成骨细胞分泌产生的具有多种激素样特点的蛋白。近来的动物研究发现，OCN在骨代谢、糖代谢以及机体内脂肪含量变化中均具有重要的作用。Lee等在研究骨钙素基因敲除小鼠时发现，OCN有类似激素的功能，可改善糖代谢并降低脂肪含量。重组OCN后的野生型小鼠饲以高脂饮食后，可调控胰腺β细胞和脂肪细胞中相关基因的表达，从而抑制相关疾病的发展，如肥胖和高血糖症。近来的两项研究表明，在依赖OCN激活胰岛素受体的骨吸收代谢过程中存在着骨—胰腺内分泌循环。在Forkhead box O1依赖的条件下，成骨细胞中的胰岛素信号通路可降低骨保护素的分泌产生。它可促进骨吸收和细胞外骨基质的酸化，进而促进β细胞的增殖、胰岛素的分泌和敏感性度。临床研究已证实人体内OCN、糖代谢和脂肪代谢之间的相互关系。在对T2DM患者的研究中发现，OCN血清浓度与血浆葡萄糖以及动脉粥样硬化等疾病存在密切的负相关。有研究也发现，在有关糖尿病和骨质疏松的患者机体内，羧化的OCN血清浓度与血浆葡萄糖浓度和脂肪量呈负相关，而与血清脂联素浓度呈正相关。以上研究均证实，骨代谢过程中可通过激活OCN从而使其与糖代谢或者脂肪代谢联系在一起。然而，高浓度的血糖浓度会抑制成骨细胞中骨钙素的表达和分泌，在对T2DM患者高血糖的治疗过程中发现其会促进血清骨钙素浓度的升高。在与人体相关的研究中却发现，血清OCN浓度与血浆葡萄糖之间呈负性相关。这可能是导致高血糖的主要原因，而与抑制胰岛素分泌和敏感度无关。

Wnt信号通路是一条经典的骨形成代谢信号通路，其在骨质疏松和糖尿病的发生和发展过程中起着重要的作用。研究发现，Wnt蛋白的联合受体与骨质疏松、糖尿病、高血糖症和动脉系统疾病等生物学过程密切相关。另外，TGF-β与经典Wnt信号通路中的β-catenin同源，其是调控T2DM骨形成代谢的重要基因。很多学者研究发现，拮抗由氧化应激导致的Wnt信号通路将改变T细胞转录因子（TGF）对Forkhead box O1的基因表达，从而引起骨质疏松、胰岛素抵抗和高脂血症等的发生和发展。在成骨细胞和它的前体细胞中，通过胰岛素信号通路激活Forkhead box O1将会增加氧化应激片数量和氧化应激从而抑制成骨细胞形成。这是糖尿病骨质疏松甚至骨折发生的重要发生机制之一。(https://www.daowen.com)

TGF-β／BMP信号通路在骨形成代谢中的生物学作用已被很多研究证实，而在T2DM骨形成代谢过程中，目前有关TGF-β／BMP信号通路的相关研究鲜有报道。吴海清在他的研究中发现，T2DM大鼠的骨组织中BMP-2表达下调，这可能与T2DM大鼠骨密度和骨量减少存在密切的关系。Ghiraldini等在研究T2DM患者移植后骨组织标志基因表达时发现，TGF-β基因表达显著下调。Ehnert等研究发现，TGF-β抑制成骨细胞成熟可能与T2DM患者骨折和骨折后修复延迟密切相关。目前，有关TGF-β信号通路调控T2DM骨形成代谢的相关研究主要集中在人体的研究中，而动物体内的相关研究鲜有报道，关于其具体生物学机制尚不清晰。目前，有关BMPs信号通路调控T2DM骨形成代谢的研究也较少，Ishida在其研究中证实，BMP-2／Smad信号通路表达上调，促进C2C12向成骨细胞分化及提高骨形成能力。综上，TGF-β／BMP信号通路在T2DM小鼠骨代谢中扮演着重要的角色。但是，目前有关该信号通路在T2DM骨形成代谢中的相关研究较少，其生物学机制尚有不清晰之处，尚待后续的深入研究。

T2DM骨代谢与脂肪代谢、糖代谢之间存在一定的相互作用，但是有关这方面的相关研究尚少，这将是骨代谢研究的重点和方向之一。