NF-κB信号通路

NF-κB是一类转录因子家族，包含许多能穿过核膜的细胞因子。当它们穿过核膜进入核内后可与特异性的启动子结合从而启动多种细胞因子的表达，进而在多种正常细胞功能和发育过程中发挥作用。目前研究已发现的NF-κB家族成员主要包括NF-κB1、NF-κB2、Rel A、RelB和c-Rel等。NF-κB的这些亚基可通过它们的Rel N端形成同源或异源异构体。NF-κB的激活因子主要有RANKL、TNF-α、Toll样受体配体（TLR）、CD40L及IL-1等。刺激这些细胞因子的表达变化可诱导配体／受体特异性远端蛋白的组合，如特异性的适应蛋白TNF受体-结合因子（TNF receptor-combination of factor，TRAF）。下游的蛋白如TAK1、NIK、IKK1、IKK2和IKKγ／NEMO促进稳定的Map酶和NF-κB复合体的形成。激活的酶复合体可磷酸化NF-κB抑制蛋白——IκBα，然后经过蛋白逐级降解从而向核内转移，并激活不同的NF-κB二聚体。研究证实，NF-κB信号通路在关节炎发病、细胞凋亡、癌症发生、细胞自噬及骨组织新陈代谢等多个生物学过程中均具有重要的调控作用。

目前，NF-κB信号通路在骨组织新陈代谢过程中扮演着重要的角色，尤其是在破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢过程中。由于破骨细胞功能的完全缺失而导致小鼠的骨硬化病。NF-κB在骨组织代谢中的作用是在将NF-κB1／p50和NF-κB1／p52两个亚基同时敲除后发现的。进一步研究发现，NF-κB1／p50和NF-κB1／p52两个亚基的敲除是因为阻碍了破骨细胞的分化而不是通过作用于骨吸收功能从而导致相关疾病的发生。研究证实，破骨细胞分泌的细胞因子如RANKL可诱导敲除NF-κB的前体细胞分化为破骨细胞。随着对RANKL／RANK信号通路的发现和对其生物学功能研究的逐渐深入，发现RANKL与其同源受体RANK的结合会激发NF-κB各亚单位在细胞中发挥作用，从而形成IKK复合物。而各种细胞因子如TAK1、TRAF6和IKKγ／NEMO所包含的复合物可导致IKK2的磷酸化和随后的激活。激活的IKK2可磷酸化抑制蛋白IκB，而其被26S蛋白酶体迅速降解从而导致p65／Rel A和p50的迅速释放和积累。这些NF-κB亚基形成二聚体并转移入核，从而激活其下游靶基因的表达。这种快速反应在受到刺激后的几天后仍会存在，并会使NFκB的亚结构RelB和p52呈现缓慢和较为长久的生物学作用。研究证实，RANKL、RANK以及RANKL／RANK信号系统与NF-κB之间存在着密切的关系，抑制RANKL、RANK或者RANKL／RANK信号系统均会抑制破骨细胞分化，导致骨吸收功能和骨组织新陈代谢的紊乱。目前相关研究较多，均证实了NF-κB是调控破骨细胞分化成熟以及骨吸收功能的重要途径。综上，NF-κB信号通路通过调控其下游靶基因NFATc1、c-fos等表达，进而影响破骨细胞分化产生和骨吸收代谢。(https://www.daowen.com)

随着有关破骨细胞分化产生、成熟以及骨吸收代谢的相关研究逐渐深入，很多以前不了解的生物学作用及机制逐渐被发现，但仍存在较多的未知，期待广大科研工作者后续的研究。