Hedgehog信号通路
Hedgehog（简称为HH）信号通路是在研究果蝇时发现的，而该信号通路中相关细胞因子的表达首先是在脊椎动物中被检测到。在哺乳动物体内，HH信号通路的同源蛋白主要有3种亚型：Sonic hedgehog（Shh）、Indian hedgehog（Ihh）和Desert hedgehog（Dhh）。Dhh主要在男性生殖系统中表达，当敲除Dhh基因后在小鼠的其他组织中并没有呈现基因被敲除后的相关表型。相反，研究却发现Shh和Ihh对于胚胎发育是至关重要的，Shh或者Ihh中任意基因的敲除，小鼠呈现多种严重的先天不足和新生儿致死率。通过基因重复突变检测发现，Ihh与Shh密切相关，其在调节软骨细胞分化和刺激软骨内骨形成过程中具有重要的作用。Ihh促进软骨细胞在生长板处的增殖和骨生长发育过程中膜内成骨的成骨细胞分化。另外，Ihh可通过Ihh—甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）形成负反馈调节循环来调节肥大软骨细胞分化。综上，Shh和Ihh在软骨细胞和成骨细胞分化以及骨形成代谢过程中均扮演着重要的角色。
在缺乏HH配体时，Ptc的哺乳动物同源异构体Ptch1和Ptch2在纤毛周围非常丰富。哺乳动物体内的Smo与果蝇体内的Smo相对应，其不在纤毛周围，并且不具有活性。当HH配体与Ptch1结合后，Ptch1从纤毛中退出，Smo的抑制被解除，并在初级纤毛中积累。在HH蛋白存在时，除Ptch1之外，Ptch2可通过与细胞表面的致癌基因（oncogene，CDO）、CDO（BOC）和生长抑制基因（growth suppressor gene，GAS）形成复合体。该复合体对于HH信号通路转导和级联反应起着重要作用。Cos2是哺乳动物的同源异构体，驱动蛋白家族成员蛋白7（kinesin family member 7，KIF7）在HH信号通路转导过程中起着重要的作用。神经胶质瘤相关的致癌基因家族成员（Gli1／2／3）都是Ci的哺乳动物同系物。当缺乏HH蛋白时，KIF7和PKA可使Gli3转化为Gli2；而当基于纤毛和HH信号转导被阻碍时可通过蛋白质水解处理从而形成它们的抑制剂。当HH配体存在时，Smo迁移到纤毛位置并被磷酸化，抑制PKA功能，并使KIF7和神经胶质瘤关联癌基因同源物（Gli1／2／3）-丝氨酸激酶抑制物（SUFU）复合体转移到顶部。在此过程中，KIF7在促进蛋白转运以及Gli和SuFu之间解离过程中起着重要的作用，会导致Gli2／3被激活，并且这种活化形式被转运至核内进而激活HH信号通路的靶基因，如Ptch1、Gli1和Hhip1。Ptch1是HH信号通路的靶基因，其在HH信号通路中形成了一个负反馈调控系统。在某些情况下，HH信号通路中的非经典HH信号通路并不是通过Gli转导的。
骨形成代谢主要分为软骨内成骨和膜内成骨。HH信号通路在两大骨形成代谢过程中均扮演着重要的角色。Ihh在毗邻增殖区域的肥大软骨细胞中表达。PTHr P与PTH相类似，在软骨细胞分化过程中由关节周围细胞表达。Ihh和PTHrP形成一个反馈环路来调节生长板和长骨生长发育。在关节周围软骨细胞中Ihh刺激PTHrP的表达。而当PTHr P下降并低于某一水平时，软骨细胞将从细胞循环中退出，并经历肥大过程。当抑制HH信号通路时，抑制成骨细胞分化使得软骨内细胞分化丢失。BMPs、FGFs和机械载荷对于这个反馈环路均具有重要的作用。(https://www.daowen.com)
HH信号通路调控软骨内骨形成，Gli2和Gli3调控骨骼发育，而Gli1作用不显著。而Gli1在骨形成中可协同的与Gli2和Gli3来发挥作用。敲除Gli3后可使Ihh敲除后的小鼠肥大软骨细胞保持应有的表型，而当不存在Ihh时，删除Gli3和激活Gli2会上调Runx2表达。HH信号通路可通过调控下游Wnt／β-catenin途径、胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）介导的m TORC2-Akt途径等来调控成骨细胞分化，并且BMP-2和核心结合因子-β（core binding factor beta，Cbfβ）可通过激活HH信号通路来促进软骨细胞分化及软骨内骨形成。目前，有关HH信号通路调控软骨细胞增殖分化和成骨细胞分化的相关研究较多，提示HH信号通路在骨形成代谢中的软骨内骨形成过程中扮演着重要角色。
HH信号通路不仅在软骨内成骨中起着重要的作用，而且在由成骨细胞主导的膜内成骨中也扮演着重要的角色。Ihh—／—小鼠颅骨区域面积、厚度和矿化能力等均显著降低，人字缝宽度扩大。研究发现，在日益增长的颅骨边缘的Ihh表达上调可通过调节成骨分化而不是骨增殖促进骨形成。目前，有关HH信号通路介导成骨细胞增殖分化进而调控膜内成骨的相关研究较少，尚待深入研究。