自噬与破骨细胞

破骨细胞是巨大多核细胞，由RANKL与成骨细胞产生的巨噬细胞集落刺激因子激活融合而成，主导骨吸收。研究表明，自噬能影响破骨细胞活性及功能发挥。p62这一自噬特异性调控蛋白，是联结RANKL诱导的自噬和破骨细胞生成的桥梁，敲除p62不仅抑制破骨细胞中RANKL诱导的自噬活化，还抑制破骨细胞生成。p62在佩吉特骨病中突变，引发破骨细胞体积增大，细胞活性升高。而p62是自噬调节关键m TOR通路的重要参与因子，这提示破骨细胞上的p62突变可影响破骨细胞自噬，以调节破骨细胞分化。在人类类风湿关节炎中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）可激活自噬使破骨细胞生成增加，而以药物抑制自噬可抑制破骨细胞分化，敲除TNF-α转基因小鼠骨髓细胞中自噬相关基因7后发现，破骨细胞数目减少。表明TNF-α在诱导自噬过程中，与破骨细胞呈正相关。肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAP3）限制RANKL诱导破骨细胞生成，而TRAP3自噬性降解能加速破骨细胞生成。由多杀巴氏杆菌毒素启动的m TOR信号活化在破骨细胞形成过程中起重要作用，可能通过下调程序性细胞死亡蛋白4表达，程序性细胞死亡蛋白4是破骨细胞特异性基因转录因子c-Jun的抑制物，从而激活c-Jun，启动破骨细胞特异性基因的转录。而缺氧应激通过HIF-1／BNIP3激活自噬，进而促进破骨细胞分化。(https://www.daowen.com)