自噬在T2DM促进骨吸收代谢中的作用机制

破骨细胞为参与骨代谢中的重要细胞类型之一，是骨组织细胞中唯一的具有骨吸收功能的多核细胞。T2DM会导致骨吸收水平提高，促使骨吸收能力增强。而运动抑制T2DM的破骨细胞分化、融核及骨吸收能力，进而改善其骨组织形态结构和骨质疏松。破骨细胞具有特殊的吸收功能，在骨组织细胞代谢过程及某些局部炎症病灶的吸收中，扮演自噬的重要角色。细胞内环化酶活性改变，会促使c AMP指数随之升高，此时蛋白质激酶被唤醒会导致细胞内环境呈现一种磷酸化状态，致使溶酶体向细胞膜移动，随后溶酶体内的蛋白质水解酶会分泌进入细胞内环境，分解和消除陈旧的骨基质。而溶酶体是自噬体形成的必要阶段和必不可缺的重要前体，对自噬这一过程具有重要的意义。这提示，自噬可参与调节破骨细胞的活性和骨的吸收功能。p62为自噬关键调控蛋白，可通过运送受体来调节自噬，连结由RANKL诱导的自噬和破骨细胞分化及骨吸收能力。研究发现，敲除p62蛋白不仅会抑制破骨细胞中RANKL诱导自噬的产生，还会抑制破骨细胞分化，即自噬通过p62经RANKL通路影响破骨细胞的自噬水平。此外，为证实p62蛋白是否参与了自噬调节营养感知信号通路，是否会影响ATG5基因对破骨细胞吸收和分解陈旧骨基质的作用过程，Deselm等在敲除可表达ATG5、ATG7、ATG4b和LC3大鼠基因的实验中发现，破骨细胞缺失ATG5基因表达时并不会受到影响，但却发现破骨细胞表面的皱褶缘形成发生了变化，破骨细胞吸收能力下降，骨量丢失减少，骨体积增大。此外，当敲除ATG7、ATG4b和LC3的大鼠实验中也发现了类似结果。以上数据表明，破骨细胞在进行分化、吸收分解以及细胞表面的皱褶缘发生形变时均需要ATG5、ATG7、ATG4b和LC3等相关基因蛋白参与，即自噬在破骨细胞分化中扮演重要的角色。

破骨细胞主导骨组织细胞吸收，过量的骨降解和吸收会导致骨量丢失及骨细胞减少，促使T2DM骨代谢紊乱，最终导致骨质疏松的发生。成骨细胞在不断地分化为骨细胞的同时，细胞自身会通过吸收、降解细胞内受损的蛋白质和细胞器来改变细胞的形态结构、数量、大小及功能。这一现象与自噬发生的机制十分相似，因此Hocking等研究发现，自噬一直存在于骨细胞内部，同时也存在于成骨细胞向骨细胞转化以及在破骨细胞对陈旧骨细胞的吸收降解过程中，而骨细胞一直处于一种缺氧的矿物质环境之中，其自噬水平显著高于成骨细胞。(https://www.daowen.com)

T2DM因IR和胰岛β细胞功能缺陷致使机体内分泌和代谢功能紊乱，进而引起成骨细胞分化及骨形成能力降低和破骨细胞吸收功能的增强，导致骨量减少。胰岛素因分泌不足导致机体代谢紊乱，不能充分利用葡萄糖产生能量，进而促使蛋白质和脂肪的消耗，形成负氮平衡，骨胶原分解增多、合成变少，骨基质数量减少，最终造成骨量丢失。BMSC为机体骨代谢中的重要多潜能干细胞，在T2DM骨重建、造血、免疫等方面有重要的调控作用。有研究发现，BMSC在高糖培养环境下，为了维持自身稳态会导致自噬水平显著升高，加快对细胞衰老激动剂的清除；研究最后得出结论：BMSC在高糖培养环境下LC3-Ⅱ呈高表达，LC3-Ⅰ／LC3-Ⅱ的比值明显低于低糖培养环境，说明BMSC在高糖环境下自噬水平显著升高。另有实验发现，T2DM小鼠骨组织内当p38MAPK信号通路受到抑制时，p38MAPK蛋白活性下降，其对破骨细胞异常分化、融合等抑制减弱，骨吸收能力增强，骨密度下降，骨细胞数量减少。由此可以发现，骨组织细胞在高糖环境下，p38MAPK信号通路中的NBR1基因会诱导自噬水平升高，进而提高成骨细胞分化及骨形成能力，保持成骨细胞和破骨细胞两者之间的代谢平衡，预防骨质疏松产生。此外，有实验通过特异性敲除大鼠骨细胞中的ATG7基因来实现对自噬水平的抑制，结果发现大鼠骨组织皮质骨骨密度显著下降，进一步证实了自噬可以调控骨细胞分化及代谢。据以上所述，自噬对T2DM骨细胞的分化及功能发挥具有积极的调控作用。